Immuunsysteem, microbioom en de biologische klok

Een veerkrachtig en gevarieerd microbioom is van cruciaal belang voor het immuunsysteem en voor veel aspecten van het lichamelijk functioneren. Maar het lichaam reageert ook op het ritme van dag en nacht. Draait het microbioom – dat zich grotendeels in de duisternis van de darmen bevindt – daarin mee? En hoe kunnen we dit inzetten in de praktijk?

Fysiologie en pathologie

Het microbioom bestaat uit ‘vriendelijke’ bacteriestammen die zich voor het grootste deel bevinden in de dikke darm. Daarnaast wonen kleinere populaties in de dunne darm, de mond, op de huid en zelfs in de neus. Het gaat bij elkaar om triljoenen cellen, tien keer meer dan er menselijke cellen aanwezig zijn in het lichaam. Waar voorheen - door het kweken van ontlasting - slechts een paar honderd verschillende bacteriestammen zijn geïsoleerd, is dankzij het Human Microbiome Project, een baanbrekend genetisch onderzoek, in 2012 duidelijk geworden dat het microbioom meer dan 10.000 verschillende soorten bevat [1]. Uit hetzelfde onderzoek werd ook duidelijk dat het gezamenlijke genoom van ons microbioom vele malen groter is dan het menselijke genoom. Mensen dragen zo’n 22.000 verschillende eiwitcoderende genen, het microbioom draagt er in totaal naar schatting 8 miljoen [1]. Maar wat betekenen die onvoorstelbare aantallen eigenlijk voor onze gezondheid?

Die enorme soorten- en genenrijkdom zorgt ervoor dat het gezamenlijke systeem van mens en microbioom – mits beide gezond zijn – uitermate flexibel kan reageren op factoren uit de omgeving. Als we zelf geen enzym tot onze beschikking hebben om een bepaalde stof in onze voeding te verwerken, dan is er vaak wel een bacterie aanwezig die er in meer of mindere mate iets mee kan. Kort gezegd: de symbiose tussen mens en microbioom vergroot onze veerkracht in de strijd om te overleven. Zo ontbreekt bijvoorbeeld bij veel volwassenen (met name in Afrika en Azië) het enzym lactase. Daardoor komt lactose onverteerd in de darmen en kan daar overgevoeligheidsklachten geven, waaronder gasvorming en rommelen in de buik. Maar niet iedereen die lactase ontbeert, heeft evenveel last van deze klachten. Dat heeft te maken met darmbacteriën die het lactose kunnen fermenteren. Sommige mensen met ‘lactose-intolerantie’ kunnen dankzij een actieve, gezonde darmflora probleemloos tot wel 25 gram lactose per keer consumeren [2].

Of dit bij iedereen zo werkt is overigens niet bekend. Het microbioom verschilt van individu tot individu minstens zoveel als het DNA of een vingerafdruk. Grofweg zijn er bij mensen drie ‘enterotypes’, ofwel darmprofielen, te onderscheiden waarbij Bacteroidetes, Prevotella of Ruminococcus het meest dominant aanwezig zijn [3]. Maar de samenstelling varieert ook met de tijd, deels afhankelijk van de voeding. Worden er veel of weinig vezels gegeten, veel of weinig vetten, koolhydraten en eiwitten? Dat soort veranderingen hebben al binnen een termijn van 24 uur impact op de samenstelling van de darmflora [4]. Dat de samenstelling zo kan variëren, impliceert dat ook de flexibiliteit in het omgaan met omgevingsfactoren kan fluctueren of veranderen, van dag tot dag en van mens tot mens. Tegelijkertijd zet dit gegeven de deur open naar interventies met onder andere voeding, beweging, suppletie en andere leefstijlfactoren.

Brede impact op de fysiologie

Het microbioom is essentieel voor het functioneren van het geheel, ze assisteert haar gastheer bij verschillende fysiologische processen. Daarvan springt de spijsvertering het meest in het oog. Dit lijkt logisch, gezien het feit dat het microbioom in de dikke darm resideert. Toch is dat minder logisch dan op het eerste gezicht lijkt. Mensen beschikken over eigen spijsverteringsenzymen om eiwitten, vetten en koolhydraten af te breken zodat ze in het lichaam opgenomen kunnen worden. Daar hebben we het microbioom helemaal niet bij nodig. Proefdieren die in een steriele omgeving zijn gefokt en opgegroeid, zijn ook prima in staat om hun voeding te verteren.

Tegen de tijd dat de darminhoud aankomt bij de dikke darm, zijn koolhydraten, vetten en eiwitten er al uit. Wat overblijft zijn de onverteerbare resten, veelal voedingsvezels. De vertering van die voedingsvezels is de taak van gunstige bacteriën (die er energie uithalen). Daar hebben zij niet alleen zelf baat bij, wij profiteren weer van de ‘restjes’. Dat zijn vaak stoffen die de werking van de darmen en zelfs die van het brein kunnen beïnvloeden. Met name de korteketenvetzuren zoals butyraat en acetaat zijn van belang voor de eetlust, de suikerhuishouding en nog veel meer [5,6,7]. Bacteriën kunnen echter ook functionele eiwitten en vitaminen maken waar we als gastheer baat bij hebben [4].

De rol van het immuunsysteem

Misschien nog belangrijker is de impact van het microbioom op het immuunsysteem. Die begint vanaf de geboorte (mogelijk zelfs eerder, tijdens de zwangerschap) als het maagdarmkanaal van het kind bevolkt wordt met de bacteriën afkomstig van de vagina, huid en darmen (en waarschijnlijk placenta) van de moeder [8]. Talloze studies hebben laten zien dat de verstoring van dit natuurlijke proces door bijvoorbeeld een keizersnede of antibioticagebruik bij zeer kleine baby’s, de kans op problemen met het immuunsysteem vergroot, met de name de kans op allergie, astma en eczeem [9]

Voor de goede orde: het immuunsysteem bestaat onder andere uit de huid en slijmvliezen (de mechanische afweerbarrière) en afweercellen, zoals witte bloedcellen (leukocyten) en verschillende soorten lymfocyten en antistoffen (immunoglobulinen). Verder zijn de amandelen, de lymfeklieren, de zwezerik (thymus) en de milt erbij betrokken.

Het immuunsysteem is bij baby’s nog pril: net als de hersenen. De hersenen moeten een taal leren en eindeloos veel andere dingen, waardoor een wijd vertakt neuronaal netwerk ontstaat. Het immuunsysteem moet leren om ziekteverwekkers te herkennen en uit te schakelen. Dat geldt met name voor de lymfocyten. Bij de geboorte hebben de lymfocyten al een zekere afweer tegen de buitenwereld, dat is de aangeboren immuniteit die een kind erft van de moeder [9]. Minstens zo belangrijk is de verworven afweer die iemand in de loop van het leven opdoet. Door het contact met parasieten, infecties, voedingsstoffen maar vooral darmbacteriën worden de lymfocyten ‘getraind’ [9].

Elke aanvaring met potentieel gevaarlijke indringers leidt tot (epigenetische) aanpassingen in de T-cellen. Zo onthouden ze hoe ze een ziekteverwekker moeten bestrijden. De lymfocyten beschikken over een enorm immunologische ‘databank’ waarmee ze potentiële ziekteverwekkers te lijf kunnen gaan. Die kennis ligt opgeslagen in de genen. Het activeren van die kennis gebeurt vooral in de eerste levensjaren in de thymus [9].

Daar rijpen lymfocyten tot volwassen T-lymfocyten. In het epigenoom van de T-cellen ligt na verloop van tijd de kennis opgeslagen over de infecties en dergelijke die iemand in het verleden heeft doorgemaakt. Na de puberteit verschrompelt de thymus. Daarna kunnen er geen nieuwe T-lymfocyten ‘rijpen’ [9]. Om de immuniteit toch op peil te houden, gebruiken de T-lymfocyten een slimme methode: als volwassenen een infectie krijgen worden de lymfocyten opnieuw geactiveerd. Ze beginnen zich te vermenigvuldigen. Een deel van de 'nakomelingen' specialiseert zich tot geheugencel. Deze geheugencellen gaan erg lang mee, waardoor iemand lang na een doorstane besmetting beschermd is tegen ziekteverwekkers [9].

De belangrijkste training van het immuunsysteem vindt dus plaats door contact met het microbioom. Dat gebeurt met name in de dunne darm, waar de Peyerse platen zich bevinden (gebiedjes die rijk zijn aan afweercellen). Daar vindt - ook bij volwassenen - veel communicatie plaats tussen darmbacteriën en het immuunsysteem. Dit wordt crosstalk genoemd. Het is de taak van het immuunsysteem om goede bacteriën te vriend te houden. Deze gunstige bacteriën vullen alle spelonken van de darmwand. Zo wordt voorkomen dat ziekmakende bacteriën zich daar nestelen. En gebeurt dat toch, dan is het de taak van het immuunsysteem om de ziekteverwekkers eruit te werken met een heftige ontstekingsreactie. De blootstelling aan gunstige bacteriën is dus niet alleen een effectieve manier om het immuunsysteem ‘op te voeden’, het vormt tevens een lokale bescherming tegen ziekmakende bacteriën [9].

Dysbiose

Het microbioom kan uit zijn dynamische en veerkrachtige evenwicht raken. Het gebruik van antibiotica bijvoorbeeld, kan selectief bepaalde bacteriestammen verwijderen uit het geheel, waardoor het ecosysteem dat de darmflora is permanent wordt beschadigd. Dan is er sprake van dysbiose [9]. Zeker in de babytijd, in de fase dat het immuunsysteem nog gevormd wordt, kan dat levenslang impact hebben op de gezondheid.

Duidelijk is dat het gebruik van antibiotica bij baby’s de darmflora permanent verandert. Ook zijn er verbanden gevonden tussen het gebruik van antibiotica bij baby’s en de kans op allergische klachten zoals astma, eczeem, hooikoorts, anafylactische reacties en darmklachten als gevolg van voedselallergie, al is er ook sprake van conflicterende studieresultaten [9]. Verder is gevonden dat de darmflora van mensen met allergische klachten verschilt van die van gezonde individuen. Zo hebben mensen met atopisch eczeem meer Clostridia en minder Bifidobacteriën in hun systeem dan mensen zonder eczeem. Ook is de kans op eczeem groter als de diversiteit van de darmflora afneemt.

Vaak wordt als verklaring voor allergie verwezen naar de hygiënehypothese, die veronderstelt dat het gebrek aan contact met ziekmakende bacteriën (en parasieten zoals wormen!) ervoor zorgt dat het immuunsysteem zich op onschuldige stoffen in de omgeving stort [10]. Hoewel dit deels een verklaring biedt, lijkt het er steeds meer op dat er meer factoren een rol spelen. Ook de tijd van blootstelling, erfelijke aanleg en het type blootstelling blijken van belang te zijn. Daarnaast wordt steeds duidelijker dat een dysbiose ook een rol kan spelen bij aandoeningen zoals het prikkelbare darmsyndroom, diabetes type 1, IBD (Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) en de metabole aandoeningen diabetes en obesitas [9].

Bioritme, immuunsysteem en microbioom

Wat is de invloed van het bioritme op de complexe interacties tussen immuunsysteem en microbioom? Even voor de goede orde: de biologische klok regelt het circadiane (24-uurs) ritme. De ‘klok’ is een klein groepje cellen in de hypothalamus die de suprachiasmatische kern wordt genoemd. Licht dat op het netvlies van de ogen valt, wordt via speciale ganglioncellen naar de suprachiasmatische kern geleid. Deze regelt het slaap-waakritme door onder andere de epifyse (pijnappelklier) te stimuleren het hormoon melatonine af te geven. De organen (lever, darmen, nieren) bevatten kleine satellietjes van de biologische klok; receptoren die gevoelig zijn voor het effect van melatonine waardoor de organen meegolven op het circadiane ritme [11].

De afwisseling tussen licht en donker is cruciaal voor het afstellen van de biologische klok. Licht werkt als een zogenaamde Zeitgeber, een factor die ‘de tijd doorgeeft’ aan onze hersenen. Hoe werkt dat bij organismen die zich permanent in de duisternis bevinden zoals darmbacteriën? Dat is voor de meeste bacteriesoorten niet bekend. Maar in lichtgevoelige cyanobacteriën is zoiets gevonden als een 24-uurs ritme, waarbij deze bacteriesoort anticipeert op variaties in de omgeving [12, 13]. Ook heeft men ontdekt dat de Enterobacter aerogenes gevoelig is voor het effect van melatonine, dat door de gastheer wordt afgegeven in het maagdarmtraject. Deze bacterie reageert daarop met beweeglijkheid en samenscholen [14]. Het is dus mogelijk dat in ieder geval een deel van onze darmflora beschikt over een eigen biologische klok.

Mensen en dieren hebben de neiging op vaste tijdstippen te eten, aangezet door hormonen die de eetlust reguleren. Deze hormonen verschijnen elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Dat tijdstip wordt aangegeven door de biologische klok. Die eetmomenten kunnen ook als Zeitgeber optreden voor het microbioom. En dat doen ze ook want ze dicteren duidelijk waarneembare fluctuaties in de darmflora [15]. Uit onderzoek dat de laatste jaren is gedaan, blijkt dat deze interactie tussen het circadiane ritme van de gastheer en de darmflora (bij laboratoriummuizen) voor 60 procent verantwoordelijk is voor veranderingen in de hoeveelheden Clostridia, Lactobacillen en Bacteroidetes, de soorten die van nature rijk vertegenwoordigd zijn in het microbioom. Ze oscilleren dus stevig mee met de biologische klok [15]. De fases in de samenstelling van het microbioom zijn gerelateerd aan verschillende fases van het metabolisme; wanneer het energiemetabolisme, celgroei en DNA-herstel op hun maximum zijn is de detoxificatie en motiliteit van de darm op zijn minimum en omgekeerd.

Circadiane ritme en darmflora

Raakt het circadiane ritme van de gastheer verstoord, dan heeft dat gevolgen voor de samenstelling van de darmflora. Zo is bekend dat de darmflora van mensen die vaak vliegen en mensen die in ploegendiensten werken een afwijkend beeld laten zien. En als het circadiane ritme bij laboratoriummuizen permanent wordt verstoord, hangt dit samen met een hogere kans op glucose-intolerantie, insulineresistentie, diabetes type 2 en obesitas [16]. Bij muizen kunnen deze metabole aandoeningen bovendien worden overgebracht op steriele, gezonde muizen door een fecestransplantatie. Dat betekent dat de dysbiose in de darmflora die (onder andere) het gevolg kan zijn van een verstoring van de biologische klok, oorzaak is van, dan wel bijdraagt aan, het ontstaan van aandoeningen van het metabolisme [15]. 

Het gehele systeem wordt bovendien nog kwetsbaarder voor circadiane verstoring als dieren op een dieet worden gezet dat rijk is aan suikers en vetten (een imitatie van het Westerse dieet). De darmflora van proefdieren (muizen) bleek dan veel minder goed bestand tegen een wekelijkse omkering van het dag-nachtritme, dan die van muizen op een passend muizendieet [15]. Een van de meest dramatische effecten van een circadiane verstoring op het microbioom bij muizen is een toename van de ontstekingsbevorderende bacterie Ruminococcus [15]. Tegelijkertijd is er een afname van Lactobacillus, die ontstekingen remt (als de muizen tevens een dieet volgen dat rijk is aan suiker en vet). Het gevolg van dit tweezijdige zwaard is een leaky gut en darmontsteking [15]. Het is dan ook zeer waarschijnlijk dat de (verstoorde) interactie tussen darmbacteriën en de cellen van het darmepitheel als gevolg van een Westers dieet en/of de circadiane verstoring ook bij mensen de beruchte leaky gut (hyperpermeabiliteit van het darmepitheel) veroorzaakt. De ondermijning van de barrièrefunctie van het darmepitheel wakkert op zijn beurt de laaggradige ontstekingen aan, zowel systemisch als lokaal in de darm. Overigens kon men het circadiane ritme van het microbioom in muizen die geen functionerende biologische klok hebben, imiteren door ze te voeren op vaste tijdstippen, die overeenkomen met de tijdstippen waarop muizen normaal gesproken eten. Een belangrijke aanwijzing dat eten op vaste tijdstippen een natuurlijk gegeven is en onderdeel van het circadiane ritme [15].

Hoewel deze studies vooral bij muizen zijn gedaan, zijn er aanwijzingen dat ’s avonds laat eten of onregelmatig eten, bij mensen kan bijdragen aan overgewicht. Uit onderzoek is namelijk gebleken dat een stevig ontbijt en matig avondeten een verbetering liet zien van metabole markers (bloeddruk, cholesterol, glucose) ten opzichte van een omgekeerd eetpatroon waarbij ’s avonds juist de stevigste maaltijd werd gebruikt [17]. Daarnaast zijn er de studies die laten zien dat een te korte nachtrust bijdraagt aan het metabool syndroom [18,19].

Kennis in de praktijk

Het blijkt dat het microbioom, immuunsysteem en biologische klok onlosmakelijk met elkaar zijn verbonden en dat het onmogelijk is één onderdeel uit zijn evenwicht te brengen, zonder de andere onderdelen te beïnvloeden. Vooral nu er in onze omgeving steeds meer ‘onnatuurlijke factoren’ zijn geïntroduceerd (kunstlicht, antibiotica, industriële voeding), is het voor het lichaam steeds lastiger om een optimale staat vast te houden. Daarom is het belangrijker dan ooit om goed voor het lichaam te zorgen door de inname van voldoende nutriënten en een leefstijl die de natuurlijke leefstijl zo dicht mogelijk benadert. Daarnaast kan het gebruik van pre- en probiotica worden ingezet om het microbioom gezond te houden en het immuunsysteem positief te beïnvloeden.

 

Referenties

1. Nature. 2012 Jun 13;486(7402):207-14. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Human Microbiome Project Consortium.

2. Nutrients. 2015 Aug 13;7(8):6751-79. Adaptation to Lactose in Lactase Non Persistent People: Effects on Intolerance and the Relationship between Dairy Food Consumption and Evalution of Diseases. Szilagyi A,

3. Nature. 2011 May 12;473(7346):174-80. Enterotypes of the human gut microbiome. Arumugam M1, Raes J, Pelletier E, et al

4. J Transl Med. 2017; 15: 73. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health Rasnik K. Singh, Hsin-Wen Chang, Di Yan, et al

5. J. Appl. Microbiol. 113, 411–417, g-Aminobutyric acid production by culturablebacteria from the human intestine. Barrett, E. et al. (2012)

6. J. Psychiatr. Res. 63, 1–9 Collective unconscious: how gutmicrobes shape human behavior. Dinan, T.G. et al. (2015)

7. Bioessays 33, 574–581 Probiotics function mechanistically as deliveryvehicles for neuroactive compounds: microbial endocrinology inthe design and use of probiotics. . Lyte, M. (2011)

8. Nutrients. 2018 Feb 28;10(3). Factors Affecting Gastrointestinal Microbiome Development in Neonates. Chong CYL1, Bloomfield FH2,3, O\'Sullivan JM4.

9. Microbiotia in health and disease: from pregnancy to childhood – Brown PD, Claassen E, Cabana MD (editors) – Wageningen Academic Publishers (2018)

10. BMJ. 1989 Nov 18;299(6710):1259-60. Hay fever, hygiene, and household size. Strachan DP1.

11. Cell. 2016 Dec 1;167(6):1495-1510.e12 Microbiota Diurnal Rhythmicity Programs Host Transcriptome Oscillations. Thaiss CA, Levy M, Korem T, et al.

12. Rust, M.J., Markson, J.S., Lane, W.S., Fisher, D.S., and O’Shea, E.K. (2007). Ordered phosphorylation governs oscillation of a three-protein circadian clock. Science 318, 809–812.

13. Johnson, C.H., Egli, M., and Stewart, P.L. (2008). Structural insights into a circadian oscillator. Science 322, 697–701.

14. Cell. 2013 May 9;153(4):741-3. Microbiota keep the intestinal clock ticking. Henao-Mejia J1, Strowig T, Flavell RA.

15. Circadian Disorganization Alters Intestinal Microbiota Robin M. Voigt, 1 , * Christopher B. Forsyth, Stefan J. Green, Ece Mutlu et al.

16. Cell. 2014 Oct 23;159(3):514-29. Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis. Thaiss CA1, Zeevi D2, Levy M1, Zilberman-Schapira G1,

17. Jakubowicz, D., Barnea, M., Wainstein, J., and Froy, O. (2013). High caloric intake at breakfast vs. dinner differentially influences weight loss of overweight and obese women. Obesity (Silver Spring) 21, 2504–2512.

18. Baron, K.G., Reid, K.J., Kern, A.S., and Zee, P.C. (2011). Role of sleep timing in caloric intake and BMI. Obesity (Silver Spring)

19. 1374–1381.19. Hsieh, S.D., Muto, T., Murase, T., Tsuji, H., and Arase, Y. (2011). Association of short sleep duration with obesity, diabetes, fatty liver and behavioral factors in Japanese men. Intern. Med. 50, 2499–2502.