HPG-as

Mannen en vrouwen maken dezelfde geslachtshormonen uit cholesterol, maar in een andere verhouding en met een andere functionaliteit. 

Allereerst wordt uit cholesterol het hormoon pregnenolone gevormd, daarna dehydro-epiandrosteron (DHEA) en progesteron en daaruit androsteendion. Dit zijn allen voorloperhormonen van testosteron en oestrogenen. De balans tussen progesteron en oestrogeen is zowel bij mannen als vrouwen belangrijk. Wanneer een van de twee overheerst, kunnen er gezondheidsklachten ontstaan.

In de testikels bevinden zich de cellen van Leydig en de sertolicellen. In de leydigcellen vindt onder invloed van LH de omzetting plaats van de voorloperhormonen naar progesteron en vervolgens testosteron. Het hormoon FSH helpt bij dit proces door de cellen van Leydig gevoeliger te maken voor LH. In de sertolicellen stimuleert progesteron de synthese, rijping en motiliteit van spermacellen, wat cruciaal is voor de vruchtbaarheid. Door te binden aan de sertolicellen bevordert FSH bovendien de productie van spermacellen (spermatogenese). De productie van progesteron bij mannen blijft relatief constant tijdens het leven.  

Testosteron is het belangrijkste mannelijke geslachtshormoon. Het is onder andere essentieel voor de spermaproductie, de vorming van de mannelijke geslachtskenmerken, spiergroei en libido [2]. In mindere mate wordt testosteron ook gemaakt in de bijnieren. Testosteron kan omgezet worden naar dihydrotestosteron (DHT) onder invloed van het enzym 5α-reductase. DHT is een sterkere vorm van testosteron en verantwoordelijk voor mannelijke kenmerken zoals baardgroei, zware stem en prostaatfunctie. De testosteronproductie begint al in de foetale fase, piekt rond de puberteit en neemt daarna heel geleidelijk af met de leeftijd. Vanaf ongeveer 30-40 jaar begint de testosteronspiegel langzaam te dalen, met ongeveer 1% per jaar.

In tegenstelling tot vrouwen, komt estradiol, de meest actieve vorm van oestrogeen, maar in kleine hoeveelheden voor bij mannen. In de sertolicellen in de testikels wordt testosteron deels omgezet naar estradiol onder invloed van aromatase-enzymen. Dit proces wordt gestimuleerd door FSH. Ook in het lichaam kan estradiol gevormd worden uit testosteron. Estradiol speelt een cruciale rol in de spermatogenese, de rijping van spermacellen, libido en botgezondheid [3].

Bij mannen draagt de functionerende HPG-as dus bij aan spermatogenese, libido, spiergroei, vruchtbaarheid en algehele gezondheid. 

De productie van vrouwelijke geslachtshormonen (estradiol en progesteron) vindt plaats in de eierstokken (ovaria). De hormoonproductie fluctueert bij vrouwen echter veel meer dan bij mannen. Dit geldt voor zowel de gonadotrope als geslachtshormonen. Dit komt door de verschillende fasen van de menstruatiecyclus en de leeftijd van de vrouw. De hormoonproductie bij een vrouw in de vruchtbare leeftijd is aanzienlijk anders dan bij een vrouw in de peri- of postmenopauzale leeftijd.  

In de folliculaire fase van de menstruatie, ook wel de oestrogene fase, rijpt de eicel in het follikel. In de thecacellen van dit follikel wordt onder invloed van LH het hormoon androsteendion geproduceerd uit voorloperhormonen. Androsteendion wordt deels ook omgezet naar testosteron. Beide hormonen verplaatsen zich vervolgens naar de granulosacellen van de follikels die onder invloed staan van FSH en het enzym aromatase bevatten. Aromatase zorgt ervoor dat zowel androsteendion als testosteron grotendeels om worden gezet naar estradiol. De omzetting van testosteron naar estradiol is efficiënter; androsteendion wordt daarom eerst naar testosteron omgezet en daarna in estradiol. 

Estradiolspiegels lopen op in de folliculaire fase en zijn op het hoogst vlak voor de ovulatie. In de vruchtbare leeftijd is estradiol het belangrijkste vrouwelijk geslachtshormoon. Het is essentieel voor de ontwikkeling van de vrouwelijke secundaire geslachtskenmerken, menstruatiecyclus, vruchtbaarheid en botdichtheid [2]. Estradiol kan omgezet worden naar estron en andersom. Estron is een zwakker oestrogeen dat invloed uitoefent op de menstruatiecyclus, de botgezondheid en het cardiovasculaire systeem. Na de menopauze, wanneer het aantal follikels in de eierstokken afneemt, neemt ook de estradiolspiegel af en wordt estron de dominante vorm van oestrogeen. Vetweefsel dat estron produceert krijgt dan een grotere rol in de hormoonproductie. Estriol en estetrol, de andere twee vormen met oestrogene activiteit, zijn van belang bij de zwangerschap.

Er wordt in de folliculaire fase nog weinig progesteron gemaakt, omdat de follikelcellen progesteron vrijwel direct omzetten in andere hormonen en uiteindelijk estradiol. Estradiol zorgt voor een toename van LH-receptoren in de follikel, waardoor deze gevoeliger wordt voor LH. 

Wanneer de follikel genoeg estradiol produceert geeft dit positieve feedback aan de hypofyse. De hypofyse reageert door extra LH te produceren. Deze piek in LH zet de ovulatie (eisprong) in gang. De follikelcelwand breekt af, waardoor de eicel vrijkomt. Het corpus luteum (gele lichaam) vormt zich uit de overgebleven follikel en gaat progesteron produceren. Deze tweede fase in de menstruele cyclus staat vooral onder invloed van progesteron. Progesteron bereidt het endometrium voor op een mogelijke implantatie van een bevruchte eicel door de aanmaak van slijmklieren en verdikking van het slijmvlies te bevorderen. Als er geen bevruchting plaatsvindt, gaat de eicel ten gronde en nemen de estradiol en progesteronproductie af. Vooral de daling in progesteron leidt tot vaatkramp in de arteriolen, waardoor de bloedtoevoer naar de capillairen afneemt, het endometrium afsterft en de menstruatie in gang wordt gezet. 

Wanneer er wel een bevruchting optreedt, blijft de progesteronproductie hoog. Het voorkomt samentrekkingen van de baarmoeder (en dus vroeggeboorte) bij zwangere vrouwen. 

In de peri- en premenopauzale fase neemt het aantal follikels in de eierstokken drastisch af. De ovulatie wordt vaker overgeslagen en het corpus luteum wordt niet meer gevormd. De synthese van estradiol en progesteron neemt af. Na de menopauze blijven deze waarden permanent laag. Omdat er geen negatieve terugkoppeling meer is van de geslachtshormonen naar de hypothalamus en hypofyse, blijft de productie van LH en FSH door de hypofyse wel doorgaan.

Op 3 momenten in het leven is HPG-as-activiteit cruciaal en pieken de gonadotrope en geslachtshormonen: tijdens de foetale ontwikkeling voor de geslachtsdifferentiatie, in de eerste postnatale maanden en tijdens de puberteit wanneer de vruchtbare levensfase wordt ingezet. In de vroege kindertijd is de HPG-as minder actief om normale groei en ontwikkeling te bevorderen [4]. Vanaf de puberteit reguleert de HPG-as de functionaliteit van het voortplantingssysteem en bepaalt het, evolutionair gezien, de overleving van de soort [5]. In feite verstoort de lage estradiol- en progesteronproductie na de menopauze de HPG-as. Vrouwen worden dan vatbaarder voor verschillende verouderingsaandoeningen [6].

De HPG-as zorgt er daarnaast voor dat voortplanting niet willekeurig plaatsvindt, maar er rekening wordt gehouden met omgevingsfactoren. De HPG-as schakelt bijvoorbeeld af wanneer er teveel stressoren zijn (zoals nutriëntentekorten of chronische stress) die de overlevingskans van de nakomeling(en) ondermijnen. In dit opzicht werkt de HPG-as nauw samen met de andere hypothalamus-hypofyse assen: de HPA-as, de HPT-as en de HPS-as. 

De activiteit van de HPG-as wordt gereguleerd door de hypothalamus die het hormoon GnRH afgeeft. GnRH wordt beïnvloed door zowel hormonale als neuronale factoren die het systeem in homeostase proberen te houden. 

Binnen het hormonale circuit vindt zowel negatieve als positieve feedback plaats via de geslachtshormonen om de hormonale balans en voortplanting te ondersteunen. Negatieve feedback overheerst bij het handhaven van hormonale balans in de HPG-as. De geslachtshormonen (oestrogeen, progesteron en testosteron) die door de gonaden worden geproduceerd, geven feedback aan zowel de hypothalamus als de hypofyse. Wanneer de concentratie van deze hormonen in het bloed stijgt, wordt de productie van GnRH, LH, en FSH onderdrukt. Dit leidt tot een afname van de hormoonproductie door de gonaden. Dit mechanisme helpt om hormonale balans te handhaven en te voorkomen dat de hormoonspiegels te hoog worden. Positieve feedback is cruciaal voor vrouwen gedurende de menstruatiecyclus. De stijgende oestrogeenspiegels tegen het einde van de folliculaire fase stimuleren namelijk de afgifte van GnRH. Dit leidt tot een toename van de LH-spiegels, waardoor de ovulatie op gang komt [2]. 

Andere hormonen die de HPG-as beïnvloeden zijn leptine, ghreline en insuline. Leptine speelt een rol in de energiehomeostase en staat op die manier in verbinding met vruchtbaarheid en de energievraag die er nodig is om te kunnen voortplanten [7]. Leptine stimuleert GnRH en ondersteunt de functie van de HPG-as. Insuline kan de afgifte van het GnRH hormoon door de hypothalamus reguleren, omdat GnRH-producerende neuronen insulinereceptoren bevatten. Insuline stimuleert de afgifte van GnRH en bevordert daarmee de productie van LH en FSH door de hypofyse [8]. Naast de invloed die beide hormonen hebben op de afgifte van GnRH, LH en FSH, beïnvloeden ze lokaal ook de functionaliteit van de leydig- en sertolicellen in de testes en de theca- en granulosacellen in de eierstokken [9,10]. Ghreline, ook wel het hongerhormoon, werkt tegengesteld aan leptine en remt juist de HPG-as op het moment dat er energietekort is. 

Ook neuronale factoren beïnvloeden de HPG-as. Kisspeptine, een neuropeptide dat in de hypothalamus wordt geproduceerd, speelt bijvoorbeeld een belangrijke rol bij de activering van GnRH-neuronen en beïnvloedt zo de algehele functie van de HPG-as [11,12]. Daarnaast zijn neurotransmitters zoals dopamine, serotonine en gamma-aminoboterzuur (GABA) in staat de GnRH-afgifte te moduleren [13]. 

Hypothalamus: deze hersenstructuur speelt een essentiële rol in de aansturing van het zenuw- en hormonale stelsel ten einde de homeostatische balans in het lichaam te bewaken. De hypothalamus reguleert bij een verstoring de verschillende assen: HPA-as, hypothalamus-hypofyse-schildklier (HPT)-as, de hypothalamus-hypofyse-gonaden (HPG)-as en de hypothalamus-hypofyse-somatotrope (HPS)-as. 

Hypofyse: dit is de centrale klier van het hormoonstelsel. Deze hormoonproducerende klier in de hersenen coördineert de activiteit van andere endocriene klieren in het lichaam. Het is in feite de endocriene schakel tussen de hersenen en de periferie. 

Eierstokken (bij vrouwen): de eierstokken hebben een belangrijke functie in de voortplanting en productie van vrouwelijke geslachtshormonen (voornamelijk oestrogeen en progesteron). Eierstokken bevatten eicellen die zich ontwikkelen tot Graafse follikels waarna de eisprong (ovulatie) plaatsvindt. 

Testikels (bij mannen): de testikels produceren het makkelijke geslachtshormoon testosteron dat de spermatogenese en de ontwikkeling van mannelijke geslachtskenmerken bevordert.

[1] Hiller-Sturmhöfel S, Bartke A. The endocrine system: an overview. Alcohol Health Res World 1998;22:153–64.

[2] Grégoire L, Straaten-Huygen A van, Trompert RJ, Hol S. Anatomie en fysiologie van de mens. ThiemeMeulenhoff; 2014.

[3] Schulster M, Bernie AM, Ramasamy R. The role of estradiol in male reproductive function. Asian J Androl 2016;18:435–40. https://doi.org/10.4103/1008-682X.173932.

[4] Lucaccioni L, Trevisani V, Boncompagni A, Marrozzini L, Berardi A, Iughetti L. Minipuberty: Looking Back to Understand Moving Forward. Front Pediatr 2020;8:612235. https://doi.org/10.3389/fped.2020.612235.

[5] Dufour S, Quérat B, Tostivint H, Pasqualini C, Vaudry H, Rousseau K. Origin and Evolution of the Neuroendocrine Control of Reproduction in Vertebrates, With Special Focus on Genome and Gene Duplications. Physiol Rev 2020;100:869–943. https://doi.org/10.1152/physrev.00009.2019.

[6] Atwood CS, Meethal SV, Liu T, Wilson AC, Gallego M, Smith MA, et al. Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis with menopause and andropause promotes neurodegenerative senescence. J Neuropathol Exp Neurol 2005;64:93–103. https://doi.org/10.1093/jnen/64.2.93.

[7] Salem AM. Variation of Leptin During Menstrual Cycle and Its Relation to the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal (HPG) Axis: A Systematic Review. Int J Womens Health 2021;13:445–58. https://doi.org/10.2147/IJWH.S309299.

[8] Sliwowska JH, Fergani C, Gawałek M, Skowronska B, Fichna P, Lehman MN. Insulin: its Role in the Central Control of Reproduction. Physiol Behav 2014;0:197–206. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2014.05.021.

[9] Lampiao F, Agarwal A. The role of insulin and leptin in male reproduction. Arch Med Sci 2009.

[10] Childs GV, Odle AK, MacNicol MC, MacNicol AM. The Importance of Leptin to Reproduction. Endocrinology 2020;162:bqaa204. https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa204.

[11] Acevedo-Rodriguez A, Kauffman AS, Cherrington BD, Borges CS, Roepke TA, Laconi M. Emerging insights into Hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis regulation and interaction with stress signaling. J Neuroendocrinol 2018;30:e12590. https://doi.org/10.1111/jne.12590.

[12] Xie Q, Kang Y, Zhang C, Xie Y, Wang C, Liu J, et al. The Role of Kisspeptin in the Control of the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis and Reproduction. Front Endocrinol (Lausanne) 2022;13:925206. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.925206.

[13] Smith MJ, Jennes L. Neural signals that regulate GnRH neurones directly during the oestrous cycle. Reproduction 2001;122:1–10. https://doi.org/10.1530/rep.0.1220001.

[14] Mbiydzenyuy NE, Qulu L-A. Stress, hypothalamic-pituitary-adrenal axis, hypothalamic-pituitary-gonadal axis, and aggression. Metab Brain Dis 2024;39:1613–36. https://doi.org/10.1007/s11011-024-01393-w.

[15] Kyrou I, Tsigos C. Chronic stress, visceral obesity and gonadal dysfunction. Hormones (Athens) 2008;7:287–93. https://doi.org/10.14310/horm.2002.1209.

[16] Handa RJ, Weiser MJ. Gonadal steroid hormones and the hypothalamo-pituitary-adrenal axis. Front Neuroendocrinol 2014;35:197–220. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2013.11.001.

[17] Chen Y, Chen Y, Xia F, Wang N, Chen C, Nie X, et al. A Higher Ratio of Estradiol to Testosterone Is Associated with Autoimmune Thyroid Disease in Males. Thyroid 2017;27:960–6. https://doi.org/10.1089/thy.2016.0661.

[18] Kumar A, Shekhar S, Dhole B. Thyroid and male reproduction. Indian J Endocrinol Metab 2014;18:23–31. https://doi.org/10.4103/2230-8210.126523.

[19] Brown EDL, Obeng-Gyasi B, Hall JE, Shekhar S. The Thyroid Hormone Axis and Female Reproduction. International Journal of Molecular Sciences 2023;24:9815. https://doi.org/10.3390/ijms24129815.

[20] Tenuta M, Carlomagno F, Cangiano B, Kanakis G, Pozza C, Sbardella E, et al. Somatotropic-Testicular Axis: A crosstalk between GH/IGF-I and gonadal hormones during development, transition, and adult age. Andrology 2021;9:168–84. https://doi.org/10.1111/andr.12918.

[21] Yang J, Zhang X, Liu Z, Yuan Z, Song Y, Shao S, et al. High-Cholesterol Diet Disrupts the Levels of Hormones Derived from Anterior Pituitary Basophilic Cells. J Neuroendocrinol 2016;28:12369. https://doi.org/10.1111/jne.12369.

[22] Palmisano BT, Zhu L, Stafford JM. Estrogens in the Regulation of Liver Lipid Metabolism. Adv Exp Med Biol 2017;1043:227–56. https://doi.org/10.1007/978-3-319-70178-3_12.

[23] Inaraja V, Thuissard I, Andreu-Vazquez C, Jodar E. Lipid profile changes during the menopausal transition. Menopause 2020;27:780–7. https://doi.org/10.1097/GME.0000000000001532.

[24] Thirumalai A, Rubinow KB, Page ST. An update on testosterone, HDL and cardiovascular risk in men. Clin Lipidol 2015;10:251–8. https://doi.org/10.2217/clp.15.10.

[25] Leisegang K, Bouic PJD, Menkveld R, Henkel RR. Obesity is associated with increased seminal insulin and leptin alongside reduced fertility parameters in a controlled male cohort. Reprod Biol Endocrinol 2014;12:34. https://doi.org/10.1186/1477-7827-12-34.

[26] Moschos S, Chan JL, Mantzoros CS. Leptin and reproduction: a review. Fertil Steril 2002;77:433–44. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(01)03010-2.

[27] Roa J, Tena-Sempere M. Connecting metabolism and reproduction: roles of central energy sensors and key molecular mediators. Mol Cell Endocrinol 2014;397:4–14. https://doi.org/10.1016/j.mce.2014.09.027.

[28] Biernacka-Bartnik A, Kocełak P, Owczarek AJ, Choręza PS, Markuszewski L, Madej P, et al. The cut-off value for HOMA-IR discriminating the insulin resistance based on the SHBG level in women with polycystic ovary syndrome. Front Med (Lausanne) 2023;10:1100547. https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1100547.

[29] Segner H, Verburg-van Kemenade BML, Chadzinska M. The immunomodulatory role of the hypothalamus-pituitary-gonad axis: Proximate mechanism for reproduction-immune trade offs? Dev Comp Immunol 2017;66:43–60. https://doi.org/10.1016/j.dci.2016.07.004.

[30] DeBoer MD, Thayu M, Griffin LM, Baldassano RN, Denson LA, Zemel BS, et al. Increases in Sex Hormones during Anti-Tumor Necrosis Factor α Therapy in Adolescents with Crohn’s Disease. J Pediatr 2016;171:146-152.e1-2. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2016.01.003.

[31] Moulton VR. Sex Hormones in Acquired Immunity and Autoimmune Disease. Front Immunol 2018;9:2279. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02279.

[32] Chaudhari N, Dawalbhakta M, Nampoothiri L. GnRH dysregulation in polycystic ovarian syndrome (PCOS) is a manifestation of an altered neurotransmitter profile. Reproductive Biology and Endocrinology 2018;16:37. https://doi.org/10.1186/s12958-018-0354-x.

[33] Del Río JP, Alliende MI, Molina N, Serrano FG, Molina S, Vigil P. Steroid Hormones and Their Action in Women’s Brains: The Importance of Hormonal Balance. Front Public Health 2018;6:141. https://doi.org/10.3389/fpubh.2018.00141.

[34] Łakoma K, Kukharuk O, Śliż D. The Influence of Metabolic Factors and Diet on Fertility. Nutrients 2023;15:1180. https://doi.org/10.3390/nu15051180.

[35] Domínguez-López I, Yago-Aragón M, Salas-Huetos A, Tresserra-Rimbau A, Hurtado-Barroso S. Effects of Dietary Phytoestrogens on Hormones throughout a Human Lifespan: A Review. Nutrients 2020;12:2456. https://doi.org/10.3390/nu12082456.

[36] Chu C, Tsuprykov O, Chen X, Elitok S, Krämer BK, Hocher B. Relationship Between Vitamin D and Hormones Important for Human Fertility in Reproductive-Aged Women. Front Endocrinol 2021;12. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.666687.

[37] Shao S, Zhao H, Lu Z, Lei X, Zhang Y. Circadian Rhythms Within the Female HPG Axis: From Physiology to Etiology. Endocrinology 2021;162:bqab117. https://doi.org/10.1210/endocr/bqab117.

[38] Cano Sokoloff N, Misra M, Ackerman KE. Exercise, Training, and the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis in Men and Women. Front Horm Res 2016;47:27–43. https://doi.org/10.1159/000445154.

[39] Phumsatitpong C, Wagenmaker ER, Moenter SM. Neuroendocrine interactions of the stress and reproductive axes. Frontiers in Neuroendocrinology 2021;63:100928. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2021.100928.

[40] Patel A, Sharma PSVN, Kumar P. Application of Mindfulness-Based Psychological Interventions in Infertility. J Hum Reprod Sci 2020;13:3–21. https://doi.org/10.4103/jhrs.JHRS_51_19.

[41] Varticovski L, Stavreva DA, McGowan A, Raziuddin R, Hager G. Endocrine Disruptors of Sex Hormone Activities. Mol Cell Endocrinol 2022;539:111415. https://doi.org/10.1016/j.mce.2021.111415.

[42] Hu J, Zhang Z, Shen W-J, Azhar S. Cellular cholesterol delivery, intracellular processing and utilization for biosynthesis of steroid hormones. Nutr Metab (Lond) 2010;7:47. https://doi.org/10.1186/1743-7075-7-47.

[43] Anagnostis P, Karras S, Goulis DG. Vitamin D in human reproduction: a narrative review. Int J Clin Pract 2013;67:225–35. https://doi.org/10.1111/ijcp.12031.

[44] Mansur JL, Oliveri B, Giacoia E, Fusaro D, Costanzo PR. Vitamin D: Before, during and after Pregnancy: Effect on Neonates and Children. Nutrients 2022;14:1900. https://doi.org/10.3390/nu14091900.

[45] Te L, Liu J, Ma J, Wang S. Correlation between serum zinc and testosterone: A systematic review. J Trace Elem Med Biol 2023;76:127124. https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2022.127124.

[46] Fallah A, Mohammad-Hasani A, Colagar AH. Zinc is an Essential Element for Male Fertility: A Review of Zn Roles in Men’s Health, Germination, Sperm Quality, and Fertilization. J Reprod Infertil 2018;19:69–81.

[47] Garner TB, Hester JM, Carothers A, Diaz FJ. Role of zinc in female reproduction. Biol Reprod 2021;104:976–94. https://doi.org/10.1093/biolre/ioab023.

[48] Lima LG, Santos AAMD, Gueiber TD, Gomes RZ, Martins CM, Chaikoski AC. Relation between Selenium and Female Fertility: A Systematic Review. Rev Bras Ginecol Obstet 2022;44:701–9. https://doi.org/10.1055/s-0042-1744288.