Oestrogeenhuishouding
Oestrogeen is een geslachtshormoon. Oestrogeen doet zijn werking wanneer het aanhecht op de specifieke receptor, voornamelijk de Erα- en Erβ-receptor.
Wout van Helden
Docent
Wat is oestrogeen?
Oestrogeen is een geslachtshormoon. Oestrogeen doet zijn werking wanneer het aanhecht op de specifieke receptor, voornamelijk de Erα- en Erβ-receptor. Oestrogenen hebben verschillende reproductieve en niet-reproductieve functies, waaronder het reguleren van de menstruatie, secundaire geslachtsontwikkeling, ovulatie en vruchtbaarheid. Daarnaast reguleert oestrogeen ook de botgezondheid, cardiovasculaire gezondheid, het metabolisme en de functie van het zenuwstelsel en metabolisme.
Over het algemeen komen alle hormonen bij zowel mannen als vrouwen voor. Er zijn er echter een klein aantal genderspecifiek, waaronder een specifieke vorm van oestrogeen, namelijk estriol (E3). Oestrogeen komt dus bij zowel mannen als vrouwen voor, maar bij mannen is de oestrogeenconcentratie veel lager dan bij vrouwen.
Soorten oestrogeen
Er zijn vier verschillende vormen van oestrogeen. Ze voeren allemaal oestrogene activiteiten uit, maar de structuur en fysiologische rol kan per oestrogeensoort verschillen. Hieronder worden ze beschreven:
- Estradiol (E2): Dit is de meest actieve vorm van oestrogeen en speelt een essentiële rol tijdens de vruchtbare jaren van de vrouw. Estradiol heeft de sterkste invloed op het reproductiesysteem en is belangrijk voor de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken, menstruatiecyclus en vruchtbaarheid. Daarnaast speelt het bij zowel vrouwen als mannen een rol in de botdichtheid. Specifiek bij mannen speelt estradiol een rol in de spermatogenese [1].
- Estron (E1): Deze minder krachtige vorm van oestrogeen wordt voornamelijk geproduceerd in vetweefsel en de bijnieren, bij zowel mannen als vrouwen. Bij vrouwen wordt estron in de vruchtbare jaren ook geproduceerd in de eierstokken. Na de menopauze, wanneer de eierstokken minder actief zijn, wordt estron de dominante vorm van oestrogeen, omdat vetweefsel een grotere rol krijgt in de hormoonproductie.
- Estriol (E3): Estriol komt specifiek bii vrouwen voor. Het komt vooral voor tijdens de zwangerschap en wordt grotendeels geproduceerd door de placenta. Estriol is daarom specifiek een vrouwenhormoon. Estriol speelt een belangrijke rol in de aanpassing van het lichaam aan de zwangerschap, zoals de groei van de baarmoeder en het borstweefsel.
- Estetrol (E4): Deze vorm van oestrogeen wordt tijdens de zwangerschap door de lever van de foetus aangemaakt.
Omdat estradiol de meest dominante oestrogeenvorm is, leggen we de focus in de oestrogeenhuishouding op estradiol.
Hoe wordt oestrogeen geproduceerd?
De bouwstof voor oestrogenen is cholesterol. Cholesterol wordt onder invloed van cytochroom p450-enzymen (CYPs) omgezet naar pregnenolon. CYP-enzymen zijn een superfamilie van eiwitten die betrokken zijn bij de aanmaak en afbraak van zowel interne en externe componenten in stoffen. De omzetting naar pregnenolon gebeurt onder andere in de bijnieren, eierstokken en testes. Vervolgens wordt pregnenolon omgezet in verschillende androgenen, waaronder testosteron. Androgenen zijn mannelijke geslachtshormonen.
Bij vrouwen vindt deze omzetting plaats in de thecacellen van de follikels. Bij mannen vindt de omzetting naar testosteron plaats in de Leydig-cellen van de testikels. In beide gevallen stimuleert het luteïniserend hormoon (LH) dit proces.
Vervolgens verplaatst testosteron zich naar de granulosacellen van de follikels bij vrouwen, en naar de Sertoli-cellen bij mannen. In beide gevallen wordt in bovengenoemde cellen testosteron via het enzym aromatase omgezet in estradiol. Dit proces wordt gestimuleerd door het follikelstimulerend hormoon (FSH). Daarnaast is het mogelijk om estradiol om te zetten in estron en andersom. Dit gebeurt respectievelijk via de enzymen 17β-hydroxysteroid dehydrogenases 2 en 7 (17β-HSD2 en 7).
Bij zowel mannen als vrouwen kunnen oestrogenen ook elders geproduceerd worden, zoals in vetweefsel, spierweefsel en in kleinere hoeveelheden in de lever. Hier wordt voornamelijk de oestrogeenvorm estron geproduceerd. Ook hier speelt aromatase en grote rol. Aromatase zet androsteendion, afkomstig van de bijnieren, om in estron. Estron kan worden omgezet naar estradiol onder invloed van 17β-HSD7.
Estriol is belangrijk bij de zwangerschap en wordt dan ook voornamelijk geproduceerd door de placenta. Estetrol wordt door de lever van de foetus gemaakt en komt vervolgens in het bloed van de moeder.
Hoe werkt oestrogeen?
Oestrogeen is, net als andere hormonen, een chemische boodschapper die door klieren in het bloed worden afgegeven. Vervolgens oefent oestrogeen zijn werking uit op het lichaam wanneer het contact maakt met de oestrogeenreceptor. Zo heb je onder andere oestrogeenreceptor alfa (ERα) en oestrogeenreceptor bèta (ERβ), maar er zijn nog een aantal soorten, zoals G-protein-coupled estrogen receptor (GPER). ERα stimuleert voornamelijk celgroei en proliferatie. Bij een disbalans kan dit tumorvorming veroorzaken. ERβ heeft vooral een remmende werking en kan zo ook de effecten van ERα tegenwerken.
De oestrogeenreceptoren bevinden zich op onder andere de baarmoeder, eierstokken, borstweefsel, botten, hersenen, hart- en vaten, lever en de huid. Op deze organen of bijbehorende systemen heeft oestrogeen dus ook invloed [2].
Oestrogeen speelt een rol in onder andere de menstruatiecyclus, de botgezondheid en hersenfunctie. Daarnaast stimuleert oestrogeen celdeling en celgroei en kan zowel ontstekingsremmend als ontstekingsbevorderend zijn. Het negatieve feedbackmechanisme van oestrogeen is belangrijk, want als oestrogeen niet op tijd geremd wordt, kunnen er verstoringen ontstaan die leiden tot bijvoorbeeld menstruatieproblemen, endometriose en oestrogeendominantie. Endometriose is een aandoeningen waarbij baarmoederslijmvliesachtig weefsel buiten de baarmoeder groeit.
Oestrogeendominantie is een hormonale disbalans waarbij oestrogeen te hoog is ten opzichte van progesteron. Daarnaast kan de afwezigheid van een negatief feedbackmechanisme leiden tot ongecontroleerde celdeling en celgroei, wat uiteindelijk kan leiden tot tumorvorming en kanker.
Progesteron is onderdeel van een negatief feedbackmechanisme van oestrogeen. Zowel bij mannen als vrouwen werkt progesteron voornamelijk als antagonist van oestrogeen en houdt op die manier oestrogeen in bedwang. Bij vrouwen gebeurt dit bijvoorbeeld tijdens de luteale fase, waarin progesteron de boventoon voert.
Bij vrouwen, waar oestrogeen een dominante rol speelt, is er ook een positief feedbackmechanisme van oestrogeen. Zo stimuleren LH en FSH juist de aanmaak van oestrogeen. Dit is het belangrijkste positieve feedbackmechanisme. Er is nog een andere manier waarbij oestrogeen de expressie van haar receptoren stimuleert. Dit zorgt voor betere oestrogeengevoeligheid.
Gerelateerde fysiologiesystemen
- HPG-as: Oestrogeen maakt deel uit van de HPG-as. FSH en LH stimuleren de productie van oestrogeen in de eierstokken.
- HPA-as: Oestrogeen kan de HPA-as beïnvloeden. Onderzoek toont aan dat vooral fluctuerende oestrogeenconcentraties leiden tot een actieve, of zelfs verstoorde HPA-as [3]. Ook andersom geldt dat de HPA-as de oestrogeenhuishouding kan beïnvloeden. Wanneer de HPA-as langdurig actief is, wordt de oestrogeenhuishouding onderdrukt.
- HPT-as: Schildkliercellen bevatten oestrogeenreceptoren ERα and ERβ, waar met name estradiol met hoge affiniteit aan kan binden. Oestrogeen speelt een rol in de folliculaire schildkliercellen. Het zou invloed hebben op de groei en functie van de schildklier [4].
- Cortisolhuishouding: Cortisol oefent invloed uit op de oestrogeenproductie. Zo kan cortisol zowel de oestrogeenproductie versterken, maar ook verminderen. Cortisol kan de oestrogeenproductie versterken doordat het de aromatase-activiteit vergroot. Echter, chronisch verhoogde cortisolwaarden leiden tot een verminderde oestrogeenproductie.
- Leverfunctie: In de lever wordt oestrogeen afgebroken. Wanneer er sprake is van een verminderde leverfunctie, zoals bij NAFLD, levercirrose of een disbalans in detoxificatieprocessen, kan oestrogeen niet volledig worden omgezet en kunnen er oestrogeenmetabolieten in de bloedbaan blijven [5].
- Insulinehuishouding: Estradiol verbetert de insulinegevoeligheid en onderdrukt gluconeogenese [6]. Hierbij speelt Foxo1 in de hepatocyten een essentiële rol.
- Bothomeostase: Oestrogeen speelt een belangrijke rol bij het behoud van de botdichtheid bij zowel mannen als vrouwen [7]. Oestrogeen heeft invloed op osteocyten, osteoclasten en osteoblasten. Als gevolg leidt oestrogeen tot remming van botremodellering, een proces waarbij oud botweefsel wordt vervangen door nieuw botweefsel. Daarnaast zorgt oestrogeen voor verminderde botresorptie, de afbraak van bot door osteoclasten en heeft oestrogeen invloed op de botvorming.
- Neurotransmitterbalans: Oestrogeen beïnvloedt de neurotransmitterbalans, vooral serotonine, dopamine en GABA [8]. Dit heeft impact op stemming, angstregulatie en cognitieve functies.
- Darmmicrobioom: Geconjugeerde oestrogenen kunnen worden gedeconjugeerd door bepaalde bacteriestammen die deel uitmaken van het estroboloom. Het estroboloom is dat gedeelte van het darmmicrobioom dat betrokken is bij de regulatie van het oestrogeenmetabolisme. Specifieke bacteriën in het darmmicrobioom produceren het enzym bèta-glucuronidase. Dit enzym kan glucuronzuur loskoppelen van geconjugeerde oestrogenen, waardoor oestrogeen opnieuw wordt geactiveerd en terug de bloedbaan in kan worden gebracht.
- Estroboloom: Het estroboloom omvat specifieke darmbacteriën die betrokken zijn bij het reguleren van oestrogeen. Deze bacteriën produceren bèta-glucoronidase dat ongebonden oestrogenen heractiveert waarna de geactiveerde oestrogenen weer terug in de bloedcirculatie gaan [9].
Organen
- Baarmoeder: Oestrogeen, met name estradiol, zorgt voor de opbouw van het endometrium in de baarmoeder.
- Bijnieren: De bijnieren produceren kleine hoeveelheden oestrogeen, voornamelijk estron. Dit gebeurt door de omzetting van androsteendion, een voorloperhormoon dat wordt geproduceerd in de bijnierschors.
- Eierstokken: De eierstokken zijn de primaire bron van oestrogeenproductie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Ze produceren voornamelijk estradiol, het meest actieve type oestrogeen. De eierstokken bevatten follikels die tijdens het rijpen van de eicellen oestrogeen produceren.
- Hypofyse: Deze klier bevindt zich net onder de hypothalamus en scheidt, in reactie op GnRH, de hormonen LH en FSH uit. Deze zijn belangrijk zijn voor de werking van de gonaden.
- Hypothalamus: Een gebied in de hersenen dat de productie van GnRH reguleert. Dit hormoon is de eerste stap in het activeren van de HPG-as.
- Lever: Nadat hormonen, waaronder oestrogeen, hun boodschappen hebben overgebracht, moeten ze worden afgebroken. Het overgrote deel van deze afbraak gebeurt in de lever. Afbraak van oestrogeen in de lever begint met hydroxylatie (fase 1) en wordt opgevolgd door methylatie, sulfatie of glucoronidatie (fase 2).
- Placenta: Tijdens de zwangerschap neemt de placenta de rol van oestrogeenproductie over. Het produceert grote hoeveelheden estriol, een minder actief type oestrogeen, wat bijdraagt aan de ondersteuning van de zwangerschap en de voorbereiding van het lichaam op de bevalling.
- Vetweefsel: Vetweefsel speelt een belangrijke rol in de oestrogeenhuishouding, vooral na de menopauze. Vetcellen kunnen androsteendion omzetten in estron via het enzym aromatase. Hierdoor wordt vetweefsel een belangrijke bron van oestrogeen, vooral wanneer de ovariële productie afneemt. Daarnaast zorgt oestrogeen voor vetopslag in de benen, billen en borsten.
Gerelateerde bouwstoffen
- Omega 3: Cholesterol is de bouwstof voor steroïdhormonen [10]. Om cholesterol te kunnen maken zijn vetten nodig. Omega 6-vetzuren krijgt men over het algemeen voldoende binnen met een westerse leefstijl, dus zorg vooral ook voor voldoende omega 3 om de omega 6:omega 3-verhouding in balans te houden.
- Vitamine D: Vitamine D is belangrijk voor zowel mannen als vrouwen, omdat vitamine D een rol speelt bij de regulatie van hormonen, waaronder oestrogeen [11]. Vitamine D is essentieel voor de activiteit van aromatase. Aromatase is een CYP-enzym dat testosteron omzet naar estradiol.
- Vitamine B: Het is belangrijk om voldoende B-vitaminen te hebben. B-vitaminen spelen namelijk een rol bij het afbreken van oestrogeen in de lever. Om deze reden is de inname van voldoende B-vitaminen essentieel voor een gezonde oestrogeenhuishouding [12]. B-vitaminen spelen ook een rol bij de enzymatische omzetting naar oestrogeen.
- Choline: Oestrogeen wordt in de lever afgebroken via methylering. Hiervoor is choline nodig. Een tekort aan choline kan de methylering en uitscheiding van oestrogeen verstoren, wat kan leiden tot verhoogde oestrogeenspiegels.
Begrippenlijst
Luteale fase
Antagonist
Endometrium
Gonaden
Referenties
1. Leavy M, Trottmann M, Liedl B, Reese S, Stief C, Freitag B, e.a. Effects of Elevated β-Estradiol Levels on the Functional Morphology of the Testis - New Insights. Sci Rep. 3 januari 2017;7(1):39931.
2. Chen P, Li B, Ou-Yang L. Role of estrogen receptors in health and disease. Front Endocrinol. 18 augustus 2022;13:839005.
3. Albert KM, Newhouse PA. Estrogen, Stress, and Depression: Cognitive and Biological Interactions. Annu Rev Clin Psychol. 7 mei 2019;15(1):399-423.
4. Santin AP, Furlanetto TW. Role of Estrogen in Thyroid Function and Growth Regulation. Journal of Thyroid Research. 2011;2011:1-7.
5. Rhyu J, Yu R. Newly discovered endocrine functions of the liver. WJH. 27 november 2021;13(11):1611-28.
6. Yan H, Yang W, Zhou F, Li X, Pan Q, Shen Z, e.a. Estrogen Improves Insulin Sensitivity and Suppresses Gluconeogenesis via the Transcription Factor Foxo1. Diabetes. 1 februari 2019;68(2):291-304.
7. Khosla S, Oursler MJ, Monroe DG. Estrogen and the skeleton. Trends in Endocrinology & Metabolism. 1 november 2012;23(11):576-81.
8. Bendis PC, Zimmerman S, Onisiforou A, Zanos P, Georgiou P. The impact of estradiol on serotonin, glutamate, and dopamine systems. Front Neurosci [Internet]. 22 maart 2024 [geciteerd 20 december 2024];18. Beschikbaar op: https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2024.1348551/full
9. Ervin SM, Li H, Lim L, Roberts LR, Liang X, Mani S, e.a. Gut microbial β-glucuronidases reactivate estrogens as components of the estrobolome that reactivate estrogens. J Biol Chem. 6 december 2019;294(49):18586-99.
10. Hu J, Zhang Z, Shen WJ, Azhar S. Cellular cholesterol delivery, intracellular processing and utilization for biosynthesis of steroid hormones. Nutr Metab (Lond). 1 juni 2010;7(1):47.
11. Knight JA, Wong J, Blackmore KM, Raboud JM, Vieth R. Vitamin D association with estradiol and progesterone in young women. Cancer Causes Control. 1 maart 2010;21(3):479-83.
12. Hall DC. Nutritional Influences on Estrogen Metabolism.