Verstoorde HPG-as

Een verstoring van de HPG-as kan leiden tot een hormonale disbalans en uiteenlopende klachten en aandoeningen bij zowel mannen als vrouwen. Een verstoring in een van de hormoonklieren (hypothalamus, hypofyse of gonaden) beïnvloedt vanzelfsprekend de gehele cascade. Enerzijds kunnen deze verstoringen leiden tot een tekort aan geslachtshormonen en anderzijds tot een teveel aan geslachtshormonen. In beide gevallen wordt de ontwikkeling van het voortplantingsstelsel en de voortplantingsfunctie beïnvloedt. 

Wanneer er onvoldoende GnRH wordt afgegeven door de hypothalamus wordt de hypofyse onvoldoende gestimuleerd in de productie van LH en FSH. Uiteindelijk leidt dit tot een verminderde stimulatie van de gonaden om geslachtshormonen (testosteron, estradiol en progesteron) te produceren.

Bij mannen kan dit leiden tot:

Bij vrouwen leiden afwijkingen in de GnRH-pulsfrequentie en hoeveelheid tot een verminderde estradiol- en progesteronsynthese. Dit wordt geassocieerd met verschillende reproductiestoornissen, die zich vaak eerst manifesteren als menstruatiestoornissen. De menstruatiecyclus wordt namelijk nauw gereguleerd door oestrogeenspiegels. Wanneer oestrogeenspiegels dalen verandert het menstruatiepatroon. Dit kan gepaard gaan met:

Een overmatige GnRH-afgifte (zowel pulsatief als continu) leidt eveneens tot verstoringen. Als GnRH in een verhoogd, maar nog steeds pulserend patroon, wordt afgegeven, kan het leiden tot een verhoogde LH- en FSH-productie en extra stimulatie van de gonaden. Dit komt echter veel minder vaak voor dan een verminderde GnRH-afgifte. Bij kinderen kan een verhoogde pulsatiele afgifte van GnRH leiden tot een vroegtijdige puberteit [4].

Een verhoogde testosteronproductie kan aanleiding geven tot een verminderde spermatogenese. Dat komt doordat testosteron fungeert als een negatieve feedbackremmer op de hypothalamische secretie van GnRH in de testis. Aanhoudend hoog testosteron heeft dus net als te lage testosteronniveaus een negatief effect op de spermatogenese [5].

Hyperandrogenisme is ook een kenmerk bij vrouwen met PCOS. Met daaraan voorafgaand een verhoogde GnRH-afgifte en een verhoogd LH:FSH-ratio. Het LH:FSH-ratio is verhoogd door aanhoudend snelle GnRH-pulsen, dat de eierstokken stimuleert tot de productie van meer androgenen (zoals testosteron) terwijl er te weinig aromatase beschikbaar is om testosteron om te zetten naar estradiol. Dit verstoort de follikelrijping, ovulatie en wordt in verband gebracht met onvruchtbaarheid [10]. Hoog testosteron gaat ook vaak gepaard met acne en overbeharing. 

Verhoogde LH- en FSH-waarden kunnen bij mannen ook aanwezig zijn als gevolg van kleine, niet-functionele testikels met azoöspermie (afwezigheid van zaadcellen) of oligospermie (laag aantal zaadcellen) [5]. Er is dan geen negatieve feedback van onder meer testiculair testosteron naar de hypothalamus en hypofyse, waardoor gonadotropinespiegels (LH en FSH) verhoogd blijven. Dit manifesteert zich als hypergonadotroop hypogonadisme (zoals het Klinefelter syndroom).  

Als GnRH daarentegen constant hoog is in plaats van pulserend dan kan de hypofyse uiteindelijk ongevoelig worden voor GnRH, waardoor LH en FSH uiteindelijk dalen.

De HPG-as kan uit balans raken door allerlei factoren, waaronder leefstijlfactoren, genetische aanleg en medicatiegebruik. 

Chronische stress. Het corticotropine-releasing hormoon (CRH) dat geproduceerd wordt door de hypothalamus tijdens stress, remt direct de productie en afgifte van GnRH [11]. Ook LH en FSH worden daardoor geremd, waar mee stress direct effect heeft op het vervolg van de HPG-as, de ovulatie bij vrouwen, de spermatogenese bij mannen en vruchtbaarheid in het algemeen [12]. Ook het stresshormoon cortisol, dat geproduceerd wordt in de bijnieren, wordt in verband gebracht met erectiestoornissen en een verminderd seksueel verlangen en libido bij zowel mannen als vrouwen. Bij stress neemt de HPA-as de overhand boven de HPG-as.

Sedentaire leefstijl. Een tekort aan beweging beïnvloedt de vruchtbaarheid op een negatieve manier [13]. Bij vrouwen verbetert lichaamsbeweging de vruchtbaarheid door het handhaven van een gezond lichaamsgewicht en hormoonspiegels. Mogelijk is obesitas de schakel tussen sedentair gedrag en onvruchtbaarheid. 

Overmatige fysieke inspanning. Bij topsporters wordt vaker een onderdrukking van de HPG-as gezien, om energie te sparen. Bij vrouwen kan dat leiden tot het uitblijven van de menstruatie (hypothalamische amenorroe) [14]. De meeste gevallen van hypothalamische amenorroe zijn het gevolg van een relatief energietekort in het lichaam dat verband houdt met gewichtsverlies of lichaamsbeweging. Er is een verminderde afscheiding van GnRH, LH en FSH die nodig zijn voor een normale follikelrijping en ovulatie.

Overgewicht en obesitas. Beide beïnvloeden de HPG-as en ontregelen de hormonale balans bij zowel mannen als vrouwen [6]. Belangrijke onderliggende mechanismen hierbij zijn de verstoring van de insuline-, leptine- en oestrogeenhuishouding, wat de productie van GnRH, LH, FSH en de geslachtshormonen beïnvloedt. Visceraal buikvet vergroot de kans op insulineresistentie die in verband wordt gebracht met een verminderde vruchtbaarheid bij zowel mannen als vrouwen. Vetcellen bevatten ook het enzym aromatase dat androgenen (testosteron) omzet naar estradiol. Bij vrouwen werkt overgewicht oestrogeendominantie en een ontregelde LH- en FSH-productie in de hand; bij mannen leidt het tot lagere testosteronspiegels, azoöspermie (afwezigheid van zaadcellen), oligozoöspermie (verminderd aantal zaadcellen) en onvruchtbaarheid [5]. Hoe meer vetcellen, hoe hoger bovendien de productie van leptine. Dit zet een rem op de HPG-as, waardoor lage testosteronspiegels bij mannen en menstruatiestoornissen bij vrouwen een gevolg kunnen zijn.

Ondergewicht of eetstoornissen. Bij een leptinetekort is er sprake van een energiedeficiëntie. Een leptinetekort onderdrukt GnRH-afgifte [15]. Er zijn dan onvoldoende energie en reserves beschikbaar voor de reproductieve functie van de HPG-as. Dit leidt tot lage oestrogeen- en testosteronniveaus [6].

Nutriëntentekorten. Een tekort aan specifieke macronutriënten, vitaminen (als vitamine D, E, C en B12) en mineralen (als zink, ijzer, selenium en magnesium) kan leiden tot een hormonale disbalans, slechte sperma- en eicelkwaliteit en een verminderde vruchtbaarheid [16]. Vitaminen, mineralen en andere voedingsstoffen ondersteunen processen zoals de productie van hormonen, ovulatie en spermamotiliteit. Zo zijn gezonde vetten essentiële bouwstoffen voor cholesterol, een voorloperhormoon van geslachtshormonen. Een eiwitrijk voedingspatroon ondersteunt de spermakwaliteit en beweeglijkheid. Ook vitaminen ondersteunen de spermakwaliteit en zijn van belang bij het reguleren van de menstruatiecyclus. Een gebalanceerd voedingspatroon is dus essentieel voor een functionele HPG-as. 

Koolhydraatrijke en bewerkte voeding. Voedingsfactoren spelen een essentiële rol bij de voortplanting en kunnen de vruchtbaarheid positief of negatief beïnvloeden. Het consumeren van bewerkte voedingsmiddelen met additieven en chemicaliën, suikerrijke producten, fructose-bevattende producten en ongezonde vetten kan de hormonale balans verstoren [17]. Bovendien kan een voedingspatroon dat arm is aan vezels, maar rijk is aan geraffineerde koolhydraten het vermogen van het lichaam om overtollig oestrogeen te elimineren belemmeren. Overmatig alcoholgebruik werkt het elimineren van oestrogenen door de lever ook tegen. 

Slaaptekort. Te weinig slaap of een verstoord bioritme (zoals nachtdiensten) kunnen de afgifte van GnRH, die in pulsen ’s nachts wordt afgegeven, remmen [6]. Het hormoon melatonine speelt hierin ook een rol. Slaaptekort leidt tot een verminderde melatonineproductie en een verhoogde cortisolaanmaak die de hormonale as remmen [18]. Bij mannen verlaagt slaaptekort direct de testosteronproductie en bij vrouwen leidt het tot minder progesteron, waardoor onregelmatige menstruaties en verminderde vruchtbaarheid kunnen optreden [19]. 

Blootstelling aan toxinen.  Milieutoxinen, zoals xeno-oestrogenen, pesticiden, zware metalen, plastics en andere hormoonverstorende chemicaliën kunnen de HPG-as op verschillende manieren verstoren [20]. Veel toxinen beïnvloeden de schildklier die nauw samenwerkt met de HPG-as. Zware metalen geven oxidatieve stress die de hypothalamus, hypofyse en gonaden kunnen schaden. Xeno-oestrogenen (in allerlei plastics, pesticiden, cosmetica en schoonmaakmiddelen) kunnen oestrogeenreceptoren in het lichaam bezetten en de cascade verstoren. Deze stoffen worden in verband gebracht met vruchtbaarheidsproblemen, waaronder een verminderde spermakwaliteit, ovulatiestoornissen en algemene vruchtbaarheidsproblemen.

Veroudering. Tijdens de andropauze (bij mannen) en menopauze (bij vrouwen) vindt er een afname plaats van geslachtshormonen door veroudering. Daarmee gaat ook het negatieve feedbackmechanisme op de hypothalamus en hypofyse verloren, waardoor meer GnRH en gonadotropinen geproduceerd worden [21]. Dit kan neuronen en breinfunctie nadelig beïnvloeden. 

Genetische aanleg. Genetische afwijkingen kunnen de HPG-as beïnvloeden. Een mutatie in het gen dat codeert voor GnRH-receptoren kan de gehele cascade die wordt geïnitieerd door GnRH onderbreken. Dergelijke mutaties kunnen disfunctie van de GnRH-receptoren in de hypofyse tot gevolg hebben, waardoor GnRH niet kan aangrijpen op de hypofyse. Er vindt dan onvoldoende productie van LH en FSH door de hypofyse plaats en, als gevolg, een verminderde stimulatie van de gonaden. Dit wordt in verband gebracht met vertraging in puberteit en congenitaal hypogonadotroop hypogonadisme dat zich kan uiten in beide geslachten [22]. Bij het Kallmann-syndroom is de GnRH-deficiëntie aangeboren.

Ook genetische afwijkingen in genen die coderen voor kisspeptine, een neuropeptide dat de GnRH-afgifte en daarmee synthese van de gonadotrope hormonen LH en FSH stimuleert, worden geassocieerd met een abnormale start van de puberteit [23]. 

Bij mannen met het Klinefelter-syndroom (XXY-chromosoom) is er sprake van testiculaire onderontwikkeling en lage testosteronspiegels, waardoor de negatieve terugkoppeling op de HPG-as minimaal is. Hierdoor lopen FSH en LH juist op. Het is een vorm van aangeboren hypergonadotroop hypogonadisme. 

Medicatiegebruik. Medicijnen kunnen de HPG-as beïnvloeden via hormonale effecten, directe gonadotoxische effecten, effecten op de eicelontwikkeling of spermatogenese en op het seksueel functioneren [24]. Exogeen testosteron remt bijvoorbeeld de spermatogenese via negatieve regulatie. Ook orale anticonceptiva, die vrouwen voornamelijk gebruiken om zwangerschap te voorkomen maar ook bijdragen aan een regelmatige cyclus en verlichting van hormonale klachten, hebben invloed op de natuurlijke hormonale balans. De anticonceptiepil onderdrukt de hormonen FSH en LH, waardoor follikels niet rijpen en een ovulatie uitblijft [25]. 

Andere medicatie zoals antipsychotica en antidepressiva verhogen het hormoon prolactine en onderdrukken daarmee de HPG-as. Ook opioïden en corticosteroïden hebben een remmend effect op de LH- en FSH-productie en bevorderen een hormonale disbalans. Drugsgebruik zoals opioïden, anabole steroïden en cannabis kunnen de hypofysefunctie onderdrukken en leiden tot hypogonadisme [5].

Plaatje over hormoonklieren en hormonen die met elkaar verbonden zijn. Uit artikel van Bendarska et al [6]. 

Omdat de HPG-as in nauwe verbinding staat met de andere endocriene assen en andere systemen, wordt een verstoorde HPG-as geassocieerd met allerlei andere verstoorde systemen. Een verstoring van de HPG-as is vaak het gevolg van een onderliggend probleem in de HPA-as of HPT-as. In veel gevallen zijn er al langere tijd klachten aanwezig die wijzen op een disbalans binnen de endocriene assen.

Chronisch actieve HPA-as. In tijden van chronische stress is de HPA-as overactief. Cortisol voorkomt de productie en afgifte van GnRH in de hypothalamus en LH-secretie door de hypofyse [12]. Dit onderbreekt de productie van geslachtshormonen door de gonaden. Een geactiveerde HPA-as (bijvoorbeeld chronische stress) beïnvloedt daarmee direct vruchtbaarheid en voortplanting. Bij een overactieve HPA-as slaat de balans door naar ‘survival of the self’ in plaats van ‘survival of the species’ waar de HPG-as van belang is [26].

Verstoorde HPT-as. Verstoringen op schildklierniveau beïnvloeden de HPG-as. Een trage schildklier vermindert de afgifte van GnRH en dus de productie van LH, FSH en geslachtshormonen. Een te snel werkende schildklier levert eveneens hormonale abnormaliteiten. Bij mannen leidt het onder meer tot minder beweeglijke spermacellen en bij vrouwen tot onregelmatige menstruaties [27]. 

Verstoorde HPS-as. Een verstoring in de belangrijke actoren van de HPS-as, groeihormoon (GH) en insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1), levert ook problemen op voor de functionaliteit van de HPG-as. Een goede samenwerking is cruciaal om normale groei en ontwikkeling te bevorderen, met name tijdens de puberteit [28]. Verstoord GH en IGF-1 worden in verband gebracht met abnormale spermaparameters, zoals minder beweeglijkheid en azoöspermie. Patiënten met een GH-deficiëntie of -ongevoeligheid vertonen een vertraagde puberteit en vaak een verstoorde genitale ontwikkeling [28].

Insulineresistentie. Insuline is essentieel voor opname van glucose en dus energieaanmaak. In een pathologische situatie, zoals bij insulineresistentie, chronisch verhoogde insulinespiegels (hyperinsulinemie) of diabetes, is er een probleem met de energie of het algehele metabolisme, hetgeen een rem zet op de HPG-as. De energie is elders nodig en niet beschikbaar voor reproductie [29]. Insuline verhoogt de GnRH-pulsfrequentie, wat leidt tot relatief meer LH ten opzichte van FSH. Een hoge LH:FSH-ratio stimuleert de eierstokken om meer androgenen en estradiol te maken. Dit kan resulteren in PCOS-gerelateerde klachten bij vrouwen [30]. Insuline remt daarbij de SHBG-productie in de lever, waardoor er meer vrije en actieve geslachtshormonen zich in de circulatie begeven. Dit levert een hormonale disbalans op bij beide geslachten. Insulineresistentie wordt geassocieerd met PCOS, onregelmatige menstruaties, verminderde ovulatie of anovulatie, verminderde testosteronproductie, slechte spermakwaliteit en onvruchtbaarheid. 

Verstoorde leptinehuishouding. Leptine, dat in vetcellen wordt gesynthetiseerd, is in minimale hoeveelheden in de hypothalamus nodig voor een normale activiteit van de HPG-as en productie van geslachtshormonen [28]. Leptine signaleert of er voldoende energie is in het lichaam, voor onder andere reproductie. Bij te lage leptinespiegels (en dus te weinig energie) wordt de HPG-as onderdrukt. Bij een leptineresistentie (hoge leptinespiegels, vaak bij mensen met obesitas) nemen de hersenen leptine niet goed waar. Dit leidt ook tot een verstoring van de HPG-as [30]. 

Oestrogeendominantie. Er is sprake van oestrogeendominantie als de oestrogeenspiegels in verhouding tot de andere geslachtshormonen (met name progesteron) te hoog zijn. Oestrogeen geeft een negatieve terugkoppeling op de HPG-as, waardoor LH en FSH worden geremd. Een te lange onderdrukking leidt tot onvoldoende uitrijping van follikels en minder ovulaties. Hierdoor daalt ook de progesteronproductie, waardoor oestrogenen nog meer de overhand nemen. Er ontstaat een vicieuze cirkel. Oestrogeendominantie wordt geassocieerd met onregelmatige menstruaties, verminderde ovulatie of anovulatie, PCOS en onvruchtbaarheid. De belangrijkste bron van oestrogeen bij mannen komt uit de omzetting van testosteron naar estradiol in de periferie door het enzym aromatase dat in vetweefsel zit [5]. Vanwege de toenemende incidentie van obesitas, komt oestrogeendominantie ook bij mannen steeds vaker voor. 

Hyperprolactinemie. Hyperprolactinemie gaat gepaard met verhoogde prolactineproductie door de hypofyse. Het heeft een remmend effect op de GnRH-secretie door de hypothalamus en kan hypogonadisme en vruchtbaarheidsproblemen bij zowel vrouwen als mannen veroorzaken [6]. Afwijkingen in de hypothalamus en hypofyse (bijvoorbeeld tumoren) kunnen hyperprolactinemie geven. Vrouwen met PCOS hebben vaak mild verhoogde prolactinewaarden, net als onvruchtbare vrouwen [6]. 

Overactief immuunsysteem. Het handhaven van een functioneel immuunsysteem en tegelijkertijd een functioneel reproductief systeemkost veel energie [31]. Een overactief immuunsysteem, infecties of auto-immuunziekten ondermijnen vele aspecten van de HPG-as [31,32]. Bij immuunactivatie gaat alle energie naar het immuunsysteem. Geactiveerde immuuncellen of antilichamen kunnen ook direct de spermakwaliteit negatief beïnvloeden, net als de menstruatiecyclus en het endometrium bij vrouwen [32].

Methyleringsproblemen. Bij methyleringsproblemen kunnen belangrijke genen die betrokken zijn bij het functioneren van de HPG-as bovenmatig of juist te weinig geactiveerd worden. Zowel DNA-methylering als histonmodificaties beïnvloeden de mate van GnRH-expressie tijdens neurale rijping en daarmee de regulatie van de HPG-as [33]. Zo kan een verhoogde methylering de expressie van GnRH verlagen en resulteren in een vertraagde of verstoorde puberteit [33]. Hypomethylering (te weinig methylering) wordt in verband gebracht met PCOS [34]. 

Diagnostische testen kunnen een aanvulling vormen op een anamnese en medisch onderzoek om een nauwkeurige diagnose te stellen. Kwantificering van belangrijke (geslachts)hormonen biedt inzicht in de functie van de HPG-as [2]. De volgende parameters kunnen inzicht bieden:

Een speekseltest is een betrouwbare manier om meer te weten te komen over specifieke hormonen. De hormoonbepaling uit speeksel is bijzonder zinvol omdat het beoogde vrije, biologisch actieve deel van de hormonen wordt bepaald. De volgende hormonen kunnen gemeten worden:

Symptomen bij vrouwen:

Symptomen bij mannen:

Specifiek moeten deze interventies wel naar voren komen om het endocriene systeem gezond en functionerend te houden:

[1] Marques P, De Sousa Lages A, Skorupskaite K, Rozario KS, Anderson RA, George JT. Physiology of GnRH and Gonadotrophin Secretion. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E, et al., editors. Endotext, South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000.

[2] Koysombat K, Dhillo WS, Abbara A. Assessing hypothalamic pituitary gonadal function in reproductive disorders. Clin Sci (Lond) 2023;137:863–79. https://doi.org/10.1042/CS20220146.

[3] Salvio G, Martino M, Giancola G, Arnaldi G, Balercia G. Hypothalamic–Pituitary Diseases and Erectile Dysfunction. J Clin Med 2021;10:2551. https://doi.org/10.3390/jcm10122551.

[4] Krishna KB, Witchel SF. Normal and Abnormal Puberty. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, Boyce A, Chrousos G, Corpas E, et al., editors. Endotext, South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000.

[5] Sengupta P, Dutta S, Karkada IR, Chinni SV. Endocrinopathies and Male Infertility. Life (Basel) 2021;12:10. https://doi.org/10.3390/life12010010.

[6] Bendarska-Czerwińska A, Zmarzły N, Morawiec E, Panfil A, Bryś K, Czarniecka J, et al. Endocrine disorders and fertility and pregnancy: An update. Front Endocrinol (Lausanne) 2022;13:970439. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.970439.

[7] Jiang J, Zhuang Y, Si S, Cheng H, Alifu X, Mo M, et al. The Association of Reproductive Hormones During the Menstrual Period with Primary Dysmenorrhea. Int J Womens Health 2023;15:1501–14. https://doi.org/10.2147/IJWH.S421950.

[8] Janna S. Gordon-Elliott MD, Carrie L. Ernst MD, Madeleine E. Fersh MD, Elizabeth Albertini MD, Shari I. Lusskin MD, Margaret Altemus MD. The Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis and Women’s Mental Health: PCOS, Premenstrual Dysphoric Disorder, and Perimenopause 2017;34.

[9] Dinsdale NL, Crespi BJ. Endometriosis and polycystic ovary syndrome are diametric disorders. Evol Appl 2021;14:1693–715. https://doi.org/10.1111/eva.13244.

[10] Chaudhari N, Dawalbhakta M, Nampoothiri L. GnRH dysregulation in polycystic ovarian syndrome (PCOS) is a manifestation of an altered neurotransmitter profile. Reproductive Biology and Endocrinology 2018;16:37. https://doi.org/10.1186/s12958-018-0354-x.

[11] Ramya S, Poornima P, Jananisri A, Geofferina IP, Bavyataa V, Divya M, et al. Role of Hormones and the Potential Impact of Multiple Stresses on Infertility. Stresses 2023;3:454–74. https://doi.org/10.3390/stresses3020033.

[12] Mbiydzenyuy NE, Qulu L-A. Stress, hypothalamic-pituitary-adrenal axis, hypothalamic-pituitary-gonadal axis, and aggression. Metab Brain Dis 2024;39:1613–36. https://doi.org/10.1007/s11011-024-01393-w.

[13] Brinson AK, da Silva SG, Hesketh KR, Evenson KR. Impact of Physical Activity and Sedentary Behavior on Spontaneous Female and Male Fertility: A Systematic Review. J Phys Act Health 2023;20:600–15. https://doi.org/10.1123/jpah.2022-0487.

[14] Roberts RE, Farahani L, Webber L, Jayasena C. Current understanding of hypothalamic amenorrhoea. Ther Adv Endocrinol Metab 2020;11:2042018820945854. https://doi.org/10.1177/2042018820945854.

[15] Boutari C, Pappas PD, Mintziori G, Nigdelis MP, Athanasiadis L, Goulis DG, et al. The effect of underweight on female and male reproduction. Metabolism 2020;107:154229. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154229.

[16] Shukla S, Shrivastava D. Nutritional Deficiencies and Subfertility: A Comprehensive Review of Current Evidence. Cureus n.d.;16:e66477. https://doi.org/10.7759/cureus.66477.

[17] Ma X, Wu L, Wang Y, Han S, El-Dalatony MM, Feng F, et al. Diet and human reproductive system: Insight of omics approaches. Food Sci Nutr 2022;10:1368–84. https://doi.org/10.1002/fsn3.2708.

[18] Olcese JM. Melatonin and Female Reproduction: An Expanding Universe. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11:85. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00085.

[19] Liu PY. A Clinical Perspective of Sleep and Andrological Health: Assessment, Treatment Considerations, and Future Research. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:4398–417. https://doi.org/10.1210/jc.2019-00683.

[20] Jain M, Carlson K, Singh M. Environmental Toxins and Infertility. StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025.

[21] Atwood CS, Meethal SV, Liu T, Wilson AC, Gallego M, Smith MA, et al. Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis with menopause and andropause promotes neurodegenerative senescence. J Neuropathol Exp Neurol 2005;64:93–103. https://doi.org/10.1093/jnen/64.2.93.

[22] Fanis P, Neocleous V, Papapetrou I, Phylactou LA, Skordis N. Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor (GnRHR) and Hypogonadotropic Hypogonadism. Int J Mol Sci 2023;24:15965. https://doi.org/10.3390/ijms242115965.

[23] Xie Q, Kang Y, Zhang C, Xie Y, Wang C, Liu J, et al. The Role of Kisspeptin in the Control of the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis and Reproduction. Front Endocrinol (Lausanne) 2022;13:925206. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.925206.

[24] Samplaski MK, Nangia AK. Adverse effects of common medications on male fertility. Nat Rev Urol 2015;12:401–13. https://doi.org/10.1038/nrurol.2015.145.

[25] De Leo V, Musacchio MC, Cappelli V, Piomboni P, Morgante G. Hormonal contraceptives: pharmacology tailored to women’s health. Hum Reprod Update 2016;22:634–46. https://doi.org/10.1093/humupd/dmw016.

[26] Kyrou I, Tsigos C. Chronic stress, visceral obesity and gonadal dysfunction. Hormones (Athens) 2008;7:287–93. https://doi.org/10.14310/horm.2002.1209.

[27] Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocr Rev 2010;31:702–55. https://doi.org/10.1210/er.2009-0041.

[28] Tenuta M, Carlomagno F, Cangiano B, Kanakis G, Pozza C, Sbardella E, et al. Somatotropic-Testicular Axis: A crosstalk between GH/IGF-I and gonadal hormones during development, transition, and adult age. Andrology 2021;9:168–84. https://doi.org/10.1111/andr.12918.

[29] Sliwowska JH, Fergani C, Gawałek M, Skowronska B, Fichna P, Lehman MN. Insulin: its Role in the Central Control of Reproduction. Physiol Behav 2014;0:197–206. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2014.05.021.

[30] Leisegang K, Bouic PJD, Menkveld R, Henkel RR. Obesity is associated with increased seminal insulin and leptin alongside reduced fertility parameters in a controlled male cohort. Reprod Biol Endocrinol 2014;12:34. https://doi.org/10.1186/1477-7827-12-34.

[31] Naim N, Amrit FRG, McClendon TB, Yanowitz JL, Ghazi A. The molecular tug of war between immunity and fertility: Emergence of conserved signaling pathways and regulatory mechanisms. Bioessays 2020;42:e2000103. https://doi.org/10.1002/bies.202000103.

[32] Brazdova A, Senechal H, Peltre G, Poncet P. Immune Aspects of Female Infertility. Int J Fertil Steril 2016;10:1–10.

[33] Kurian JR, Terasawa E. Epigenetic Control of Gonadotropin Releasing Hormone Neurons. Front Endocrinol (Lausanne) 2013;4:61. https://doi.org/10.3389/fendo.2013.00061.

[34] Vazquez MJ, Daza-Dueñas S, Tena-Sempere M. Emerging Roles of Epigenetics in the Control of Reproductive Function: Focus on Central Neuroendocrine Mechanisms. J Endocr Soc 2021;5:bvab152. https://doi.org/10.1210/jendso/bvab152.

[35] Rafieian-Kopaei M, Movahedi M. Systematic Review of Premenstrual, Postmenstrual and Infertility Disorders of Vitex Agnus Castus. Electron Physician 2017;9:3685–9. https://doi.org/10.19082/3685.

[36] Ambiye VR, Langade D, Dongre S, Aptikar P, Kulkarni M, Dongre A. Clinical Evaluation of the Spermatogenic Activity of the Root Extract of Ashwagandha (Withania somnifera) in Oligospermic Males: A Pilot Study. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2013;2013:571420. https://doi.org/10.1155/2013/571420.

[37] Roni AH. Traditional herbal interventions for premenstrual syndrome management: A comprehensive literature review. Int J Chem Biochem Sci 2024:120–40.

[38] Alcalde AM, Rabasa J. Does Lepidium meyenii (Maca) improve seminal quality? Andrologia 2020;52:e13755. https://doi.org/10.1111/and.13755.

[39] Shin B-C, Lee MS, Yang EJ, Lim H-S, Ernst E. Maca (L. meyenii) for improving sexual function: a systematic review. BMC Complement Altern Med 2010;10:44. https://doi.org/10.1186/1472-6882-10-44.

[40] Booth NL, Overk CR, Yao P, Totura S, Deng Y, Hedayat AS, et al. Seasonal variation of red clover (Trifolium pratense L., Fabaceae) isoflavones and estrogenic activity. J Agric Food Chem 2006;54:1277–82. https://doi.org/10.1021/jf052927u.

[41] Ghazanfarpour M, Sadeghi R, Roudsari RL, Khorsand I, Khadivzadeh T, Muoio B. Red clover for treatment of hot flashes and menopausal symptoms: A systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol 2016;36:301–11. https://doi.org/10.3109/01443615.2015.1049249.

[42] Franco L, Galán C, Bravo R, Bejarano I, Peñas-Lledó E, Rodríguez A, et al. Effect of non-alcohol beer on anxiety: Relationship of 5-HIAA. Neurochemical Journal 2015;9:149–52. https://doi.org/10.1134/S181971241502004X.

[43] Pohjanvirta R, Nasri A. The Potent Phytoestrogen 8-Prenylnaringenin: A Friend or a Foe? Int J Mol Sci 2022;23:3168. https://doi.org/10.3390/ijms23063168.

[44] Ponticelli M, Russo D, Faraone I, Sinisgalli C, Labanca F, Lela L, et al. The Promising Ability of Humulus lupulus L. Iso-α-acids vs. Diabetes, Inflammation, and Metabolic Syndrome: A Systematic Review. Molecules 2021;26:954. https://doi.org/10.3390/molecules26040954.

[45] Shukla KK, Mahdi AA, Ahmad MK, Shankhwar SN, Rajender S, Jaiswar SP. Mucuna pruriens improves male fertility by its action on the hypothalamus–pituitary–gonadal axis. Fertility and Sterility 2009;92:1934–40. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.09.045.

[46] Stiles LI, Ferrao K, Mehta KJ. Role of zinc in health and disease. Clin Exp Med 2024;24:38. https://doi.org/10.1007/s10238-024-01302-6.

[47] Nasiadek M, Stragierowicz J, Klimczak M, Kilanowicz A. The Role of Zinc in Selected Female Reproductive System Disorders. Nutrients 2020;12:2464. https://doi.org/10.3390/nu12082464.

[48] Fallah A, Mohammad-Hasani A, Colagar AH. Zinc is an Essential Element for Male Fertility: A Review of Zn Roles in Men’s Health, Germination, Sperm Quality, and Fertilization. J Reprod Infertil 2018;19:69–81.

[49] Zhao J, Dong X, Hu X, Long Z, Wang L, Liu Q, et al. Zinc levels in seminal plasma and their correlation with male infertility: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2016;6:22386. https://doi.org/10.1038/srep22386.