Folaat (actief foliumzuur)

Folaat is een vitamine die behoort tot de familie van B-vitaminen. Folaat kunnen we niet zelf aanmaken, maar wel halen uit voedingsmiddelen die rijk zijn aan folaat, zoals bladgroenten, avocado’s, spruitjes en fruit, uit met foliumzuur verrijkte voeding of uit supplementen.

Folaat werkt nauw samen met andere B-vitaminen. Samen met vitamine B6 en B12 heeft folaat een rol in de productie en afbraak van homocysteïne, een toxisch stofwisselingsproduct. Folaat ondersteunt de aanmaak van rode en witte bloedcellen en helpt daarmee bij vermoeidheid en een goede werking van het immuunsysteem. Tijdens de zwangerschap is folaat belangrijk omdat het bijdraagt aan de vorming van de placenta en de groei van het ongeboren kind. Verder is folaat belangrijk in de aminozuursynthese en draagt het bij aan een normale celdeling en normaal psychisch functioneren.

Folaattekorten komen relatief vaak voor en zijn vaak het gevolg van een te lage folaatinname, als gevolg van te weinig verse groenten en fruit. Folaten uit de voeding en foliumzuur vereisen verschillende omzettingsstappen in het lichaam naar de vorm waarin het biologisch actief is (5-methyl-tetrahydrofolaat, ofwel 5-MTHF). Optimale werking van specifieke enzymen is hierin belangrijk, net als een goed milieu van de maag, darm en lever. Het blijkt daarbij dat polymorfismen in specifieke enzymen die betrokken zijn bij het folaatmetabolisme vaak voorkomen, waardoor er problemen met de omzetting kunnen ontstaan en er te weinig actief folaat wordt gevormd.

Tekorten openbaren zich vaak in weefsels of situaties waarin een snelle celdeling nodig is, zoals in bloedcellen of tijdens zwangerschap. Extra folaat/foliumzuur wordt dan ook geadviseerd voor risicogroepen, zoals vrouwen die zwanger willen worden of zijn, vrouwen die borstvoeding geven, mannen of vrouwen die verminderd vruchtbaar zijn, ouderen, mensen die veel en actief sporten of mensen met malabsorptiesyndromen. Het kan bovendien ingezet worden bij de volgende aandoeningen: megaloblastaire anemie, hyperhomocysteïnemie, endotheeldisfunctie, cardiovasculaire aandoeningen, diabetes, chronische nierziekten, reumatoïde artritis, jicht, leeftijdsgebonden maculadegeneratie, osteoporose, verhoogde bloeddruk, cognitieve achteruitgang, neurodegeneratieve aandoeningen (ziekte van Alzheimer, schizofrenie) en depressies. Ook het gebruik van medicatie zoals fenytoïne en andere anti-epileptica, methotrexaat en maagzuurremmers beïnvloeden de folaatstatus aanzienlijk. 

Folaat komt van nature in voeding voor. Foliumzuur (oftewel pteroylmonoglutaminezuur, PMG) daarentegen wordt gesynthetiseerd en toegevoegd aan voedingsmiddelen of supplementen. Natuurlijke folaten en foliumzuur uit voeding of supplementen worden in de darmen geabsorbeerd en gereduceerd tot verschillende vormen van tetrahydrofolaat (THF). Een afgeleide daarvan, 5-methyl-THF (5-MTHF) is de biologische meest actieve vorm van folaat. Het is de meest voorkomende vorm in het plasma en vertegenwoordigt zo’n 90% van alle folaat [1]. In het lichaam fungeren de verschillende folaatvormen als co-enzym bij de overdracht van koolstofatomen (zoals in methyl-, methyleen-, en formylgroepen). Methylering, een organische reactie waarbij een methylgroep wordt gekoppeld aan andere moleculen zoals eiwitten, aminozuren, enzymen of DNA, vindt plaats in alle lichaamscellen en speelt een zeer belangrijke rol in het behoud van fysiologische lichaamsfuncties.

Een van de belangrijkste folaatafhankelijke reacties is de omzetting van homocysteïne in methionine ten behoeve van de synthese van S-adenosyl-methionine (SAM-e), een belangrijke universele methylgroepdonor [2]. SAM-e levert methylgroepen voor de activatie van verschillende stoffen. Het zorgt voor activering van hormonen en productie van onder meer DNA en RNA. SAM-e is ook betrokken bij de methylatie van myeline, een eiwitomhulsel dat zenuwen omringt en onmisbaar is voor een goede signaaloverdracht. Bij de methylering van fosfolipiden draagt SAM-e bij aan de flexibiliteit van de celmembranen en daarmee aan een goede celfunctie. In de hersenen speelt SAM e een belangrijke rol bij de productie van neurotransmitters, waaronder noradrenaline, adrenaline, dopamine en serotonine [3].

Folaat in de vorm van 5-MTHF zorgt voor remethylering van homocysteïne in methionine en bewaakt daarmee het homocysteïne-gehalte. Homocysteïne is een toxisch stofwisselingsproduct, dat onder normale omstandigheden omgevormd wordt naar methionine. De omzetting van homocysteïne naar methionine vindt overal in het lichaam plaats en vereist samenwerking tussen folaat, vitamine B12 en vitamine B6. Homocysteïne kan ook onder invloed van vitamine B6 worden afgebroken tot cysteïne; cysteïne is een bouwsteen van eiwitten en voorloper van de antioxidant glutathion. Een verhoogd homocysteïne-gehalte gaat gepaard met een verhoogd risico op verschillende pathologische aandoeningen, zoals uiteengezet in een review [4]. Zo wordt een hoge homocysteïne-waarde in het bloed geassocieerd met zwangerschapscomplicaties, cardiovasculaire aandoeningen, obesitas en nierziekten, maar ook met autisme en ADHD. Bij ouderen wordt het ook in verband gebracht met neurodegeneratieve aandoeningen, depressie en osteoporose.

Folaat kan daarnaast endotheeldisfunctie voorkomen of omkeren [5]. Endotheeldisfunctie is een belangrijke risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. Folaat verhoogt de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide (NO) door activatie van het enzym endotheliale NO-synthase en het direct wegvangen van superoxideradicalen. NO zorgt voor vaatverwijding en betere endotheliale functie.

Folaat levert ook methylgroepen voor de synthese van purines en pyrimidines, de bouwstenen van DNA en RNA [2]. Het draagt daarmee bij aan een normale celdeling en herstelmechanismen. Tekorten openbaren zich dan ook vaak in weefsels waarin een snelle celdeling plaatsvindt, zoals bijvoorbeeld in beenmergcellen. Folaat is daarnaast betrokken bij de synthese van hemoglobine, het ijzerhoudende eiwit waarmee rode bloedcellen zuurstof vervoeren. Een tekort aan folaat kan dus leiden tot bloedafwijkingen, waar megaloblastaire anemie een voorbeeld van is.

Folaat is verder nodig voor de stofwisseling van aminozuren zoals methionine, maar ook serine, glycine en histidine, alle belangrijke bouwstoffen voor het lichaam [6].

Folaat en foliumzuur zijn vormen van een wateroplosbaar vitamine uit de familie van B-vitaminen; ze worden ook wel aangeduid als vitamine B11 of in andere landen als vitamine B9.  Folaat is de vorm die van nature in voeding voorkomt en de vorm die actief is in het lichaam. Foliumzuur (oftewel PMG) komt van oorsprong niet in de natuur voor, maar wordt gesynthetiseerd. Het is de meest geoxideerde en daardoor stabiele vorm die in verrijkte voeding en supplementen wordt toegepast. Het menselijk lichaam is zelf niet in staat om folaat of foliumzuur aan te maken; we zijn daarom volledig afhankelijk van de inname via externe bronnen.

Folaten in de voeding

Een rijke voedingsbron van folaten zijn groene (blad)groenten, waaronder spinazie. Het Latijnse woord folium betekent ‘blad’ en verwijst hiernaar. Folaten zitten ook in avocado’s, spruitjes, peulvruchten, fruit (met name citrusvruchten), volkorenproducten, gistextracten, vlees (lever) en in mindere mate in melk en melkproducten [1]. De natuurlijke folaten in de voeding zijn instabiel en bovendien gevoelig voor licht, zuurstof en temperatuur. Een aanzienlijke percentage (rond de 30%) gaat verloren tijdens opslag en bereiding van voedsel [1]. De biologische beschikbaarheid van folaat uit de voeding is naar schatting 50% van de biologische beschikbaarheid van foliumzuur [7]. Dit is echter een ruwe schatting, studies naar de biologische beschikbaarheid laten een range zien van 30% tot 98%, afhankelijk van de gebruikte meetmethode. De lagere biologische beschikbaarheid is mogelijk het gevolg van de polyglutamaat-vorm waarin folaten zich van nature bevinden [8].

Verrijking met foliumzuur

In meer dan 80 landen vindt verrijking (fortificatie) met foliumzuur plaats, in Amerika bijvoorbeeld van graanproducten en maismeel om te voorzien in de folaatbehoefte [9]. In Nederland is het toegestaan om foliumzuur toe te voegen aan voedingsmiddelen, waarbij een maximaal verrijkingsniveau geldt van 100 microgram per 100 kilocalorieën. De Gezondheidsraad heeft geadviseerd verrijking alleen in een beperkt aantal producten toe te staan, om te voorkomen dat kinderen te veel foliumzuur binnenkrijgen [10]. Het blijkt dat de bijdrage van met foliumzuur verrijkte voedingsmiddelen aan de foliumzuurinname in Nederland laag is [11]. Foliumzuur heeft zelf geen biologische activiteit, tenzij het wordt omgevormd naar de actievere vormen dihydrofolaat (DHF) en tetrahydrofolaat (THF). Foliumzuur wordt goed opgenomen en heeft een biologische beschikbaarheid van ongeveer 85% [12]. Het wordt echter in verband gebracht met hoeveelheden niet-gemetaboliseerd foliumzuur (‘unmetabolized folic acid in serum’, UMFA) die in de circulatie blijven en mogelijk schadelijk kunnen zijn [13].

Competitie

Niet-gemetaboliseerd foliumzuur die verkregen wordt via inname van verrijkte levensmiddelen of supplementen, kan leiden tot een verminderde opname van het biologisch actieve 5-MTHF in endotheelcellen. Uit een muizenmodel bleek dat hoge doses foliumzuur bijdroeg aan een verminderde werking van het enzym 5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) dat normaliter bijdraagt aan de vorming van biologisch actief  5-MTHF, waardoor een zogenaamde MTHFR pseudodeficiëntie optrad [14]. Ook was er beschadiging van hepatocyten en een verstoord lipidenmetabolisme. In een in vitro onderzoek werden endotheelcellen afkomstig van humane navelstrengen blootgesteld aan verschillende doseringen foliumzuur en 5-MTHF [15]. Acute blootstelling aan foliumzuur leidde tot een significant verminderde opname van 5-MTHF in endotheelcellen met 57%. Suppletie met de actieve vorm (5-MTHF) kan dit voorkomen. In de praktijk is het pseudo-MTHFR-syndroom beschreven [16]: een slecht foliumzuurmetabolisme leidde bij een vrouw na hoge doseringen foliumzuur tot stapeling van niet-gemetaboliseerd foliumzuur, minder opname van natuurlijk folaat (5-MTHF) en verhoogd homocysteïne. Na suppletie met 5-MTHF verlaagden de homocysteïne-waarden.

Synthese in de darm

B-vitaminen die door onze darmflora worden gemaakt dienen veelal ter ondersteuning van de darmflora zelf, maar folaat en ook vitamine B6 vinden wel hun weg het lichaam in [17]. Folaten kunnen worden geproduceerd door diverse bacteriën in het darmkanaal, waaronder de Bacteroides- en Bifido-soorten. De hoeveelheden die in de darm kunnen worden gemaakt zijn vergelijkbaar met de normale inname vanuit de voeding, het is echter niet bekend in hoeverre dit bijdraagt aan de totale behoefte [18].

Folaatverbindingen bestaan uit 3 delen: een pteridine-ring, verbonden aan para-aminobenzoïnezuur (PABA) en een restgroep bestaande uit mono- of polyglutamaten. In de voeding komt folaat vooral voor als polyglutamaat (een staart met meerdere glutamaatgroepen), die door enzymen (folaatconjugases) moet worden afgebroken tot monoglutamaat alvorens te kunnen worden opgenomen. De polyglutamaatstaart van folaat is overigens mogelijk een van de redenen dat folaat een lagere biologische beschikbaarheid heeft dan foliumzuur [8].

Absorptie van monoglutamaat door de darmmucosacellen vindt plaats via zowel actieve als passieve transportmechanismen [1]. Actieve absorptie refereert naar opname met behulp van de gereduceerde folaatdrager (RFC), proton-gekoppelde folaattransporter (PCFT) of folaatreceptor (FR). Folaattransport is een verzadigbaar proces dat optimaal werkt bij een pH tussen 5,5 en 6. Dit verklaart overigens waarom maagzuurremmers de folaatabsorptie negatief beïnvloeden; ze verlagen de zuurgraad en zorgen dus voor een hogere pH-waarde. Bij hoge concentraties folaat vindt er ook passieve diffusie plaats. In de mucosacellen wordt de monoglutamaatvorm gereduceerd tot tetrahydrofolaat (THF) en omgezet in verschillende methyl-vormen. Na methylatie van THF ontstaat 5,10-methyleen-THF. Onder invloed van het enzym MTHFR wordt vervolgens 5-methyl-tetrahydrofolaat (5-MTHF) gevormd. Vanuit het darmepitheel wordt 5-MTHF afgegeven aan de bloedsomloop. Folaat circuleert in het bloed voornamelijk in de vorm van 5-MTHF, veelal gebonden aan het eiwit albumine.

Foliumzuur (PMG) wordt tijdens de passage door de mucosacellen van de darm gereduceerd door het enzym dihydrofolaatreductase (DHFR) tot DHF en vervolgens THF. Het komt uiteindelijk ook, voornamelijk als 5-MTHF, in het plasma terecht. De capaciteit van de darmen om foliumzuur te reduceren is echter gelimiteerd, waardoor bij toediening boven een bepaalde waarde (>200 mcg/dag) een deel foliumzuur onveranderd in het bloed kan komen [2]. Sinds voedsel met foliumzuur werd verrijkt en foliumzuursupplementen in gebruik kwamen, werden significante hoeveelheden niet-gemetaboliseerd foliumzuur in de bloedsomloop gedetecteerd [19]. Mogelijk ligt het enzym DHFR in de darmmucosa ten grondslag aan de beperkte omzetting van foliumzuur naar 5-MTHF, omdat het een traag en verzadigbaar proces is [20]. In een studie bleek dat binnen 15 minuten na orale inname 80% van het foliumzuur in de niet-gemetaboliseerde vorm voorkomt in de leverpoortader, terwijl bijna al het natuurlijke folaat correct was omgezet [21]. De lever speelt mogelijk een rol in verdere biotransformatie van foliumzuur, maar bereikt mogelijk verzadiging waardoor niet-gemetaboliseerd foliumzuur in de circulatie komt.

Niet-gemetaboliseerd foliumzuur wordt geassocieerd met een vermindering van natural killer (NK) cellen, die het vermogen van het immuunsysteem verminderen om onder meer kwaadaardige cellen te vernietigen [22]. Daarnaast wordt het in verband gebracht met bloedarmoede en cognitieve stoornissen bij ouderen [23]. Niet-gemetaboliseerd foliumzuur kan ontstaan na foliumzuur inname, niet wanneer de biologisch actieve vorm 5-MTHF wordt ingenomen.

Folaten worden voornamelijk uitgescheiden via de urine.

Behoefte

De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) is vastgesteld op 300 mcg folaatequivalenten (‘dietary folate equivalents’: DFE) per dag [24]. De European Food Safety Authority (EFSA) stelt de gemiddelde behoefte op 250 mcg DFE/dag [25]. De behoefte wordt omschreven aan de hand van DFEs. Op deze manier wordt rekening gehouden met het verschil in biologische beschikbaarheid tussen natuurlijke folaten uit de voeding en foliumzuur uit verrijkte voeding of supplementen. De omrekeningen zijn als volgt [10]:

1 mcg folaat van nature aanwezig in de voeding = 1 mcg folaatequivalent (DFE)

1 mcg PMG uit verrijkte voeding = 1,7 mcg DFE

1 mcg PMG uit supplementen = 2 mcg DFE

De totale inname aan folaatequivalenten wordt verkregen door bovenstaande folaatequivalenten met elkaar te combineren. Uit de voedselconsumptiepeiling van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) over de periode 2012-2016 in Nederland blijkt dat de inname van folaatequivalenten gemiddeld 328 mcg per dag was (zonder de bijdrage van supplementen was dit 242 mcg DFE/dag) [26]. Zonder suppletie zit de gemiddelde folaatinname onder de ADH.

De Westerse leefstijl zorgt ervoor dat we minder folaten  binnenkrijgen. In het algemeen kunnen we zeggen dat de hoeveelheid mineralen, vitaminen, fytonutriënten en eiwitten in onze voeding is afgenomen [27] en veelal plaats heeft gemaakt voor suikers en geraffineerde koolhydraten. Ook door het minder (gevarieerd) eten van verse groente (vooral groene bladgroenten) en fruit [28] en het bewerken en bereiden van voedsel [1] bestaat er een grotere kans op het ontwikkelen van folaattekorten [29]. Mede daarom wordt tegenwoordig aangeraden dagelijks twee stuks fruit en 200 gram groenten te eten.

Westerse invloeden als omgevingstoxinen [30], maar ook leefstijlfactoren zoals roken [31], alcoholgebruik [32] en stress [33] zetten de folaatniveaus extra onder druk. Folaat en andere B-vitaminen worden voortdurend aangesproken om cellulaire herstelmechanismen in gang te zetten.

In specifieke situaties bestaat er daarnaast een verhoogde behoefte aan folaat. Zwangere vrouwen en (jonge) kinderen in de groei hebben extra folaat nodig [7]. Het advies voor zwangere vrouwen is om naast de voedingsnorm dagelijks een supplement met 400 mcg foliumzuur te gebruiken vanaf ten minste vier weken voor de conceptie tot de achtste week van de zwangerschap [24]. Ook vrouwen die borstvoeding geven wordt een extra inname van 400 mcg/dag geadviseerd. De EFSA adviseert een adequate inname van 600 mcg DFE/dag voor zwangere vrouwen en een gemiddelde behoefte van 380 mcg DFE/dag voor lacterende vrouwen [25].

Risicofactoren zijn ouderdom, malabsorptieproblemen, onderliggende ziekten, bepaalde medicatie en polymorfismen in de genen die coderen voor enzymen die betrokken zijn bij het folaatmetabolisme.

Polymorfismen

Folaten uit de voeding en foliumzuur zijn niet biologisch actief en moeten door het lichaam worden omgezet in actieve vormen. Genetische variatie in de enzymen die bij deze omzetting betrokken zijn beïnvloedt de hoeveelheid actief folaat in het lichaam [34]. Het enzym 5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) speelt hierin een belangrijke rol. Een veelvoorkomende afwijking in het MTHFR-gen, waarbij cytosine is vervangen door thymine op nucleotide 677 (C677T-polymorfisme), geeft een verminderde functie en stabiliteit van dit enzym waardoor minder actief folaat wordt gevormd [35]. Er bestaan verschillende genetische varianten met grote regionale verschillen [36]. Het C677T-polymorfisme is in verband gebracht met hoge homocysteïnespiegels en verschillende aandoeningen, voornamelijk het ontstaan van neurale buisdefecten en cardiovasculaire ziekten [37].

Ook in het gen dat codeert voor DHF-reductase (DHFR) bestaan varianten. Een verminderde DHFR- activiteit leidt tot een verstoord folaatmetabolisme resulterend in te lage RBC-waarden en een tekort aan folaat in de hersenen [38].

Bovenstaande genetische varianten komen frequent voor en vragen om extra aanvoer van folaten.

Tekorten

Folaat wordt niet opgeslagen in het lichaam. Tekorten kunnen relatief snel ontstaan, met name in risicogroepen en als daarbij de aanvoer marginaal is. Uit de Voedselconsumptiepeiling 2012-2016 van het RIVM blijkt dat ongeveer een derde tot een kwart van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd een inadequate foliumzuurinname heeft [26]. In 2009 gebruikten minder dan 40% van de vrouwen met een lager opleidingsniveau foliumzuur tijdens de aanbevolen periode. Er zijn projecten geweest om foliumzuurvoorlichting te verbeteren, onder andere via preconceptiezorg voor vrouwen met een lagere sociaaleconomische status, maar het is nog onduidelijk wat het effect is geweest op het daadwerkelijke gebruik van foliumzuursuppletie [11]. Een folaattekort komt vaker voor in combinatie met andere B-vitaminentekorten, zoals vitamine B6 en vitamine B12 [2].

Omdat folaten hun belangrijkste fysiologische rol vervullen in de DNA-synthese en aminozuurstofwisseling, openbaren tekorten zich vaak het eerst in weefsels waarin een snelle celdeling plaatsvindt, zoals in bloedcellen, epitheelcellen van het maagdarmkanaal en bij snelle groei, zoals de foetus in de baarmoeder. Symptomen van een tekort (kunnen) zijn: bloedarmoede en morfologische veranderingen in het beenmerg en witte bloedcellen en daaraan gerelateerd hoofdpijn, vermoeidheid, gewichtsverlies, misselijkheid, slapeloosheid, maar ook ontstekingen, groeistoornissen en verstoringen in de darm zoals diarree. Een duidelijke link is gelegd tussen lage maternale folaatniveaus en het ontwikkelen van neurale buisdefecten bij het ongeboren kind [39].

Folaatbepaling

Bepalingen die iets zeggen over de folaatstatus in het lichaam zijn serum/plasma folaatwaarden, concentratie van folaat in rode bloedcellen (RBC) en plasma totaal homocysteïne. RBC folaatconcentraties zijn nuttig om de folaatstatus over een langere periode te bepalen; folaat in RBCs reageert langzaam op inname. Een waarde van <340 nmol/l (150 mcg/l) wordt beschouwd als klinisch folaatdeficiënt, in afwezigheid van een vitamine B12 deficiëntie [40]. Een lage serum folaatwaarde kan duiden op een folaatdeficiëntie, maar kan vaak niet differentiëren tussen een lage inname of chronische staat van tekort [1]. Clinici gebruiken een serum folaatwaarde van <7 nmol/l (3 mcg/l) als richtlijn, omdat het risico op megaloblastaire bloedarmoede onder dit niveau enorm toeneemt [40].

Als de folaataanvoer tekortschiet of bij een verhoogde behoefte, kan suppletie met folaat of foliumzuur (tijdelijk) uitkomst bieden. Suppletie kan in de vorm van foliumzuur of folaten. Foliumzuur wordt na inname gereduceerd tot THF. Vervolgens moeten zowel folaten als foliumzuur door MTHFR omgezet worden in 5-MTHF, de biologisch meest actieve vorm. Dit proces verloopt traag en inefficiënt en verloopt moeizamer wanneer er bovendien sprake is van een verminderde MTHFR-capaciteit. In studies is aangetoond dat suppletie met 5-MTHF eventuele omzettingsproblemen kan omzeilen en effectiever is dan foliumzuur in het verhogen van de plasma 5-MTHF spiegels [41].

Suppletie met 5-MTHF heeft bovendien de volgende voordelen boven suppletie met foliumzuur [1]:

- 5-MTHF wordt goed geabsorbeerd, zelfs bij veranderingen in pH in het maagdarmkanaal die kunnen optreden bij bijvoorbeeld atrofische gastritis en veranderende galproductie

- Biologische beschikbaarheid van 5-MTHF wordt niet beïnvloed door metabole defecten, zoals mutaties in DHFR of MTHFR-genen

- 5-MTHF vermindert de kans op het maskeren van een vitamine B12-deficiëntie

- 5-MTHF vermindert de kans op interactie met medicatie die DHFR remmen

- 5-MTHF voorkomt mogelijk negatieve effecten die ontstaan nadat niet-gemetaboliseerd foliumzuur in de circulatie komt

- 5-MTHF is in staat de bloed-hersenbarrière te passeren, terwijl foliumzuur dat niet kan

Wanneer 5 MTHF gebonden wordt aan glucosaminezout is het mogelijk om de biologisch actieve vorm stabiel te houden en heeft het optimale opneembaarheid. Deze 5-MTHF passeert de bloed-hersenbarrière, in tegenstelling tot foliumzuur (pteroylmonoglutaminezuur). De 5-MTHF gebonden aan glucosaminezout heeft een hogere wateroplosbaarheid, stabiliteit en biologische beschikbaarheid dan 5-MTHF gebonden aan calciumzout.

Omdat de stofwisseling van folaat/foliumzuur en vitamine B12 vaak hand in hand gaan, is het verstandig om bij suppletie met folaat/foliumzuur ook voldoende vitamine B12 in te zetten.

Folaatsuppletie kan ingezet worden ter preventie of behandeling van een folaattekort en gerelateerde klachten. Hieronder worden specifieke toepassingen (risicogroepen en specifieke indicaties) voor folaatsuppletie verder toegelicht inclusief wetenschappelijke onderbouwing.

Zwangerschap en lactatie

Gedurende de zwangerschap is er sprake van een verhoogde folaatbehoefte, vanwege de betrokkenheid van folaat bij celdelingsprocessen. Een te lage folaatinname en -status tijdens de zwangerschap worden in verband gebracht met een verhoogd risico op het krijgen van een kind met een neuraalbuisdefect (NBD) [39], maar ook met een te laag geboortegewicht en vroegtijdige geboorte [42] [43].

Maternale MTHFR C677T-polymorfismen worden in verband gebracht met NBDs, maar niet in alle studies [44]. Een recente meta-analyse bracht effecten van het MTHFR C677T-polymorfisme bij de foetus in kaart en vond een significante associatie tussen aanwezigheid van MTHFR C677T-polymorfismen en een verhoogd risico op NBD, met name in de Kaukasische en Aziatische populaties [44].

Een significante associatie is gevonden tussen maternaal MTHFR C677T-polymorfisme en het optreden van het syndroom van Down bij de foetus [45].

Het proces van sluiting van de neurale buis vindt al snel na de conceptie plaats. Om die reden worden vrouwen al voordat ze zwanger willen worden geadviseerd te starten met foliumzuursuppletie. Uit onderzoek blijkt dat het risico op NBD met 70% kan worden verminderd wanneer foliumzuursuppletie wordt toegepast vóór conceptie en wordt voortgezet gedurende de eerste 12 weken van de zwangerschap [39]. In Nederland is het advies om dagelijks 400 mcg DFE foliumzuur te suppleren, vanaf 4 weken voor tot 8 weken na de conceptie. Er zijn bovendien aanwijzingen dat een goede folaatspiegel een positief effect heeft op de bloeddruk van de moeder tijdens de zwangerschap en het risico op pre-eclampsie verlaagt [46].

Optimale folaatconcentraties in de moedermelk worden gehandhaafd ten koste van de folaatconcentraties bij de moeder [47]. Om die reden worden vrouwen die borstvoeding geven geadviseerd om dagelijks extra foliumzuur/folaat te suppleren. 5-MTHF blijkt hierin net zo effectief, mogelijk zelfs effectiever, dan foliumzuur in het handhaven van goede RBC-folaatspiegels [47].

Verminderde vruchtbaarheid

De foliumzuur- en homocysteïnestatus zijn kritieke factoren in de voortplanting van de mens. Een verstoord folaatmetabolisme en MTHFR-polymorfismen worden in verband gebracht met vruchtbaarheidsproblemen bij zowel vrouwen [48] als mannen [49].

In een serie van casestudie in koppels met vruchtbaarheidsproblemen sinds 4 jaar is het effect van folaatsuppletie onderzocht [50]. De meeste vrouwen hadden reeds foliumzuur in hoge doseringen (5 mg/dag) geprobeerd. Bij tenminste 1 van de partners was er sprake van een MTHFR-mutatie; deze personen werden gedurende 4 maanden dagelijks behandeld met 800 mcg 5-MTHF, in combinatie met vitamine B-complex en zink. Van de 33 koppels bleken 13 spontane zwangerschappen te zijn ontstaan aan het einde van de behandelduur. Nog eens 13 zwangerschappen kwamen tot stand na artificiële reproductieve technieken. Het gebruik van 5-MTHF lijkt de MTHFR-polymorfismen te omzeilen en een effectieve behandeling voor fertiliteitsproblemen.

Actieve leefstijl en sport

Wanneer er fysiek veel van het lichaam wordt gevraagd, wordt ook aanspraak gedaan op celregeneratie, herstelprocessen en de aminozuurpool. Folaat is daarom onmisbaar na fysieke activiteit. Uit een studie blijkt dat het atleten vaak ontbreekt aan een uitgebalanceerd voedingspatroon met voldoende vitaminen en mineralen [51]. Suppletie met 5-MTHF kan dit helpen ondersteunen, vooral bij atleten met MTHFR-polymorfismen [53].

Ouderen

Een hogere leeftijd zorgt ervoor dat de absorptiecapaciteit en omzetting van folaat en ook andere B-vitaminen vermindert [29]. Folaattekorten, maar ook vitamine B12-tekorten leiden tot verhoogde homocysteïnegehaltes die bij ouderen in verband worden gebracht met degeneratieve ziekten, cardiovasculaire aandoeningen en osteoporose [52].

Bij ouderen wordt ook vaker een hoog homocysteïnegehalte in verband gebracht met verergering in de achteruitgang van cognitieve functies [52]. In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie bij ouderen (50-70 jaar) werd een significante verbetering gezien in cognitieve prestaties, inclusief het geheugen en informatieverwerking bij patiënten die gedurende 3 jaar dagelijks foliumzuursupplementen kregen (800 mcg) vergeleken met patiënten die placebo kregen [53].

Malabsorptie

Malabsorptie in het maagdarmkanaal komt frequent voor en kan leiden tot verminderde opname van voedingsstoffen en vitaminen. Een verstoorde opname van B-vitaminen is gevonden bij individuen met coeliakie [54] en chronische inflammatoire darmziekten [55].

Uit een meta-analyse blijkt dat lage serum folaatconcentraties geassocieerd waren met inflammatoire darmziekten, zoals colitis ulcerosa [56].

Alcoholisme is een veelvoorkomende oorzaak van folaatdeficiëntie. Alcohol verhoogt de uitscheiding van foliumzuur via de urine [32] en remt de renale reabsorptie van folaat [57].

Erfelijke folaatmalabsorptie wordt veroorzaakt door mutaties in het gen voor de protongekoppelde folaattransporter (PCFT) SLC46A1 en voor de folaatreceptor-a (FRa) [58]. Mutaties in het PCFT-SLC46A1 gen leiden tot verminderde systemische en cerebrale folaatdeficiëntie; mutaties in het FRa-gen leiden tot een folaatdeficiëntie in alleen de hersenen.

Megaloblastaire anemie

Folaat is essentieel voor een gezond celmetabolisme, vanwege de rol in de synthese van purine en pyrimidine en de conversie van aminozuren [6]. Een folaattekort verstoort het celmetabolisme, herstelprocessen, aanmaak van heem en verhoogt het risico op apoptose. In het beenmerg kan dit leiden tot de ontwikkeling van abnormale voorlopers van rode bloedcellen, ook wel megaloblasten genoemd. Megaloblasten rijpen niet goed uit tot rode bloedcellen en zijn arm aan hemoglobine, met anemie (megaloblastaire anemie) tot gevolg [59]. Naast folaat, is een goede vitamine B12 -status essentieel voor goede bloedaanmaak. Een tekort aan één van beide stoffen zal nadelige effecten hebben in het beenmerg, waar een snelle celdeling plaatsvindt. Megaloblastaire anemie kan gepaard gaan met klachten zoals algehele malaise, vermoeidheid, concentratieproblemen, hoofdpijn en hartkloppingen. Doseringen van 1-5 mg foliumzuur worden toegepast bij folaatdeficiëntie om megaloblastaire anemie te voorkomen [40].

Hyperhomocysteïnemie

Fysiologische niveaus van homocysteïne bij een gezonde populatie worden voornamelijk bepaald door inname via de voeding van het aminozuur methionine, folaten/foliumzuur, vitamine B12 en ook vitamine B6 [60]. Een folaattekort heeft een verhoogde homocysteïnespiegel tot gevolg. Hyperhomocysteïnemie wordt gedefinieerd als een bloedwaarde hoger dan 15 mmol/l. Hyperhomocysteïnemie kan leiden tot weefselschade als gevolg van inductie van lokale oxidatieve stress, waarbij een teveel aan reactieve zuurstofdeeltjes (‘reactive oxygen species’, ROS) ontstaat. Ook heeft homocysteïne een rol in het verlagen van het stikstofoxide (NO) metabolisme in endotheel wat samen met ROS-geïnduceerde lokale inflammatie kan leiden tot endotheeldysfunctie. Foliumzuur en 5-MTHF, als regulators van homocysteïne, blijken daarentegen juist de biologische beschikbaarheid van NO te verbeteren door het enzym endotheliale NO-synthase (eNOS) te stimuleren en de NO-productie te verhogen [5]. Homocysteïne heeft daarnaast een stimulerende rol in proliferatie van gladde spiercellen, wat in endotheel en glomeruli kan leiden tot sclerotische processen (in de slagaderen: atherosclerose). Hyperhomocysteïnemie speelt een belangrijke rol bij de pathogenese van verschillende ziekten inclusief atherosclerose, beroerte en neurodegeneratieve aandoeningen [60].

Folaatsuppletie kan op zichzelf de homocysteïnespiegels verlagen [61] [62] en nadelige consequenties van hoog homocysteïne beïnvloeden. Suppletie met 5-MTHF (1 mg/dag) lijkt hierin effectiever te zijn dan foliumzuur (1 mg/dag), zoals bevonden in een studie bij levertransplantatiepatiënten met hyperhomocysteïnemie na een behandelduur van 8 weken [63]. In een studie bij patiënten met milde tot matige hyperhomocysteïnemie bleek een cyclisch behandelschema (1 week behandeling, gevolgd door 2 weken niet) met 15 mg/dag 5-MTHF effectief in het verlagen van homocysteïnewaarden [64].

Endotheeldisfunctie

Folaatsuppletie kan overigens ook de functie van endotheel verbeteren zonder de homocysteïnewaarden te beïnvloeden, wat mogelijk te wijten is aan de anti-inflammatoire, anti-oxidatieve en anti-apoptotische eigenschappen die folaat ook bezit [65] [66]. Uit een studie waarin bloedvaten van personen die een bypassoperatie ondergingen vanwege atherosclerotische pathologie ex vivo en in vivo (5-MTHF 0,13 mg/kg lichaamsgewicht) werden behandeld met 5-MTHF bleek dat 5-MTHF de NO-gemedieerd endotheelafhankelijke vasomotorische reacties verbeterde en vasculair superoxide verminderde (belangrijkste ROS-vrije radicaal) [67]. Dit geeft het belang aan van een goede folaatfunctie en vaatfunctie, alsmede van een goed homocysteïnemetabolisme.

Cardiovasculaire aandoeningen

Een hoog homocysteïnegehalte beïnvloedt de functionaliteit van de bloedvatwand en kan gezien worden als een onafhankelijke risicofactor voor het ontstaan van cardiovasculaire aandoeningen.  Een meta-analyse uitgevoerd met 10 gerandomiseerde klinische studies met verandering in carotis intima media-dikte (‘carotid intima media thickness’, CIMT) als eindpunt liet zien dat suppletie met foliumzuur de progressie van CIMT significant verminderde, voornamelijk bij patiënten met chronische nierziekte en cardiovasculaire ziekte [68].

Uit een meta-analyse blijkt een 10% lager risico op beroerte en 4% lager risico op cardiovasculaire aandoeningen als gevolg van foliumzuursuppletie [61]. In een gerandomiseerde studie bij meer dan 20.000 patiënten met hypertensie werd de combinatie enalapril (bloeddrukverlager) en foliumzuur (dagelijks 0,8 mg) vergeleken met enalapril alleen ten aanzien van optreden van een beroerte [69]. Na een follow-up van 4,5 jaar bleek de combinatie met foliumzuur het risico op een eerste beroerte significant te verlagen. Het merendeel van de studies bevestigt de rol van folaat bij het normaliseren van homocysteïnewaarden en een gunstig effect op het risico op een beroerte [70], maar kan voordelen ten aanzien van mortaliteit en andere cardiovasculaire effecten nog niet bewijzen [71].

Diabetes mellitus type 2

Ook specifiek bij diabetespatiënten wordt een hoog homocysteïnegehalte in verband gebracht met een groter risico op hart- en vaatziekten en vroegtijdig overlijden [72].

Uit een recente meta-analyse bleek dat foliumzuursuppletie alleen of in combinatie met andere B-vitamines gunstig zou kunnen zijn voor de glucosehomeostase en de vermindering van insulineresistentie [73]. Het is echter nog onduidelijk of foliumzuursuppletie de progressie van diabetes kan beïnvloeden.

In een gerandomiseerde placebogecontroleerde studie bij 60 gezonde personen met een BMI 25-29 kg/m2 bleek een kortstondige foliumzuursuppletie (dagelijks 2,5 mg gedurende 3 maanden) in tegenstelling tot placebo gepaard te gaan met een afname van homocysteïne, een verbetering van de insulinegevoeligheid en vermindering van inflammatoire parameters [66].

Chronische nierziekten

Het merendeel van patiënten met chronische nierziekten of terminaal nierfalen heeft hyperhomocysteïnemie [71], waarbij de verhoogde homocysteïnewaarden bovendien vaak moeilijker te verlagen zijn dan bij mensen met een normale nierfunctie. In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (HOST-studie) bij meer dan 2000 patiënten met gevorderde chronische nierziekten of terminaal nierfalen en verhoogde homocysteïnespiegels resulteerde gecombineerde therapie met dagelijks foliumzuur (40 mg), vitamine B12 (2 mg) en B6 (100 mg) na een mediane follow-up van 3,2 jaar in een significante verlaging van de homocysteïnespiegels in vergelijking met placebo [74]. Het lijkt echter geen effect te hebben op vermindering van sterfte door verschillende oorzaken.

Reumatoïde artritis en jicht

Hoge homocysteïnewaarden werden ook gezien bij patiënten met reumatoïde artritis en jicht [75]. Suppletie met folaat beïnvloedt mogelijk de homocysteïnewaarden en daarmee het verloop van deze ziektebeelden. Verder onderzoek is hiervoor nodig.

Maculadegeneratie

Ook bij patiënten met leeftijdsgebonden maculadegeneratie werden hoge homocysteïnewaarden gevonden welke in verband zijn gebracht met het folaatmetabolisme [76]. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij meer dan 5000 vrouwen met onderliggend cardiovasculair lijden of aanwezige cardiovasculaire risicofactoren, werd na meer dan 7 jaar follow-up significant minder vaak maculadegeneratie gezien in de groep vrouwen die foliumzuur (2,5 mg/dag) in combinatie met vitamine B6 (50 mg/dag) en vitamine B12 (1 mg/dag) kreeg in vergelijking met de placebogroep [77]. In een observationele studie werd een hoge folaatinname geassocieerd met verminder risico op progressie van de ziekte [78].

Osteoporose

Folaattekorten leiden tot verhoogde homocysteïnegehaltes die bij ouderen onder meer in verband worden gebracht met osteoporose [52]. Homocysteïne kan direct de vorming en activiteit van osteoclasten stimuleren waardoor afbraak en veranderingen van de botmatrix kan ontstaan [79].

Uit een recente studie bij 252 postmenopauzale vrouwen met osteoporose en gezonde controles werd het verband onderzocht tussen verschillende parameters, waaronder: serum homocysteïne, inflammatiemarkers (zoals C-reactief proteïne, CRP), markers voor botvernieuwing (zoals bot alkalisch fosfatase-BAP, osteocalcine-OC), vitaminestatus (folaat, vitamine B12, vitamine D) en MTHFR-C677T polymorfisme [80]. Uit de analyses bleken homocysteïne, ontstekingsmarkers, markers voor botresorptie en prevalentie van C677T-polymorfisme hoger te zijn bij vrouwen met een verlaagde botmineraaldichtheid vergeleken met vrouwen met een normale botmineraaldichtheid. Terwijl foliumzuur, vitamine D, vitamine B12 en botregeneratiemarkers lager waren bij vrouwen met een verlaagde botmineraaldichtheid. Dit suggereert een significant verband tussen homocysteïne, ontsteking en botmineraaldichtheid in postmenopauzale osteoporose.

Verhoogde bloeddruk

Uit een meta-analyse bleek dat dagelijkse suppletie van 5-10 mg foliumzuur gedurende tenminste 6 weken de systolische bloeddruk verlaagde met 2,03 mmHg en daarnaast de bloeddoorstroming verbeterde met 1,61% bij individuen met hypertensie [81].

Neurodegeneratieve aandoeningen

Folaat, maar ook vitamine B12, spelen een belangrijke rol bij een goede hersenfunctie. Folaattekorten worden geassocieerd met dementie (waaronder de ziekte van Alzheimer), schizofrenie en depressie [33].

Uit onderzoek is gebleken dat bij mensen met neuropsychiatrische aandoeningen vaker sprake is van genetische veranderingen in onder meer het MTHFR-gen, wat de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer vergemakkelijkt [82]. Tot op zeker hoogte kan dit worden gecompenseerd door voldoende inname van de relevante B-vitamines. Suppletie met folaat (dagelijks 800 mcg), vitamine B6 (20 mg) en vitamine B12 (500 mcg) vertraagde de krimp van het hersenvolume (atrofie) bij ouderen met een verhoogd risico op dementie (milde cognitieve stoornissen) [83].

Depressies

Lage folaatwaarden worden geassocieerd met depressie, voornamelijk bij vrouwen [84]. Folaat is belangrijk voor de vorming van neurotransmitters, zoals serotine, dopamine en noradrenaline. In een studie bij 127 volwassen personen met een depressieve stoornis (‘major depressive disorder’, MDD) en 101 gematchte controles werd een verband gevonden tussen het MTHFR C677T-polymorfisme, morfologische veranderingen in de hersenen en MDD [85]. Bij jonge Japanse vrouwen bleek depressie minder voor te komen wanneer er uit de voeding minstens 240 mcg/dag werd gehaald [86]. Effecten van 5-MTHF-suppletie (50 mg) gedurende 6 weken bij 31 patiënten met milde tot matige depressie werden in een gerandomiseerde studie vergeleken met amitriptyline (150 mg). Een klinische respons werd gezien in 42% van de 5-MTHF behandelde patiënten en in 35% van de amitriptyline-behandelde patiënten. De behandeling met 5-MTHF ging gepaard met een stijging van de RBC-folaatwaarden [87].

Folaten verbeteren daarnaast mogelijk de werking van antidepressiva [88]. Uit een gerandomiseerde studie bleek dat een aanvullende folaatbehandeling (in de vorm van L-methylfolaat) in een dosis van 15 mg/dag een effectieve behandelstrategie kan zijn voor depressieve patiënten die maar gedeeltelijk of niet reageren op de antidepressiva selectieve serotonine-heropname remmers (SSRI’s) [89].

Hoge doseringen kunnen toevallen uitlokken bij mensen met epilepsie [12].

De ADH is voor 5-MTHF-glucosamine hetzelfde als voor foliumzuur. Voor volwassenen is dit 300 mcg DFE/dag. Voorafgaand aan de conceptie en gedurende de zwangerschap is het advies 400 mcg/dag te nemen en bij vrouwen die borstvoeding geven ook dagelijks 400 mcg.

Doorgaans wordt een folaatdeficiëntie die een verhoogd risico geeft op het ontwikkelen van megaloblastaire anemie behandeld met 1-5 mg foliumzuur [40]. Deze dosering is meer dan de ADH van 400 mcg en geeft daardoor een adequate aanvulling, zelfs in geval van malabsorptie.

Gebaseerd op practice-based evidence (toepassing in de praktijk) adviseren wij therapeutische doseringen tussen de 1 en 5 mg folaat per dag. Gebruik folaat bij voorkeur in een dosis lager dan de aanvaardbare bovengrens van 1 mg. 

Suppletie in de vorm van 5-MTHF heeft de voorkeur en is waarschijnlijk veiliger in hoge doseringen, omdat het niet stapelt in het lichaam. Omdat folaat synergistisch werkt met andere B-vitaminen, wordt het aangeraden folaat samen met vitamine B12 en eventueel vitamine B6 in te zetten, of eventueel in een complex met alle andere B-vitaminen aan te bieden.

Er zijn geen nadelige effecten bekend van een te hoge inname van folaten via de voeding. Wel bestaat er terughoudendheid ten aanzien van een hoge inname van foliumzuur (uit supplementen en verrijkte voeding).

Een hoge inname van foliumzuur kan resulteren in vrij circulerend niet-gemetaboliseerd foliumzuur die voornamelijk voorkomt na inname van meer dan 200 mcg/dag foliumzuur [21]. Dit wordt geassocieerd met nadelige effecten [23]. Voor mensen met een mutatie in het MTHFR-gen kan foliumzuur gevaarlijk zijn, omdat het niet kan worden afgebroken en bovendien de opname van folaat in de weg kan staan [16].

Hoge inname van foliumzuur kan een vitamine B12-deficiëntie maskeren [1]. Dit kan ertoe leiden dat de diagnose vitamine B12-deficiëntie niet (tijdig) wordt gesteld, waardoor neurologische afwijkingen kunnen verergeren tot een stadium waarin ze niet meer reversibel zijn. Vooral bij ouderen met een lage vitamine B12-status kan dit leiden tot een versnelling van cognitieve achteruitgang. Bij gebruik van hoge doseringen foliumzuur is het advies regelmatig de vitamine B12-status te monitoren.

Naast de observatie in een grote en recente meta-analyse dat foliumzuur/folaat gunstig is ten aanzien van het risico op sterfte door alle oorzaken en een breed scala aan chronische effecten, is foliumzuur/folaat ook in verband gebracht met een verhoogd risico op prostaatkanker (stimulering van celgroei) en niet gunstig gebleken bij astma en allergieën [90] [91]. Verder onderzoek is nodig.

Suppletie in de vorm van actief folaat (5-MTHF) kent bovenstaande nadelige effecten niet.

Om bovenstaande redenen heeft de Europese Voedselveiligheid Autoriteit (EFSA) voor volwassenen een aanvaardbare bovengrens voor foliumzuur uit supplementen vastgesteld van 1000 mcg/dag [25]. Voor kinderen varieert de bovengrens, afhankelijk van gewicht, tussen 200 mcg/dag (1-3 jaar) en 800 mcg/dag (15-17 jaar). In dosering tot 5 mg per dag foliumzuur zijn geen negatieve gevolgen gedocumenteerd; de EFSA heeft het laagste niveau waarbij een schadelijk effect is waargenomen (‘lowest observed adverse effect level) vastgesteld op deze waarde.

Suppletie met 5-MTHF in een dosis hoger dan 1000 mcg/dag is veilig, maar ook voor 5-MTHF geldt een bovengrens van 1000 mcg/dag.

Van actief folaat zijn geen bijwerkingen bekend.

Folaat/foliumzuur kan interacties aan gaan met andere stoffen en geneesmiddelen. Van de volgende middelen is bekend dat gebruik ervan invloed zou kunnen hebben op de folaat/foliumzuur-status  [12]:

- Fenytoïne en andere anti-epileptica (waaronder carbamazepine en ook barbituraten als primidon en fenobarbital) verlagen de serum foliumzuurspiegel

- Methotrexaat, aminopterine, pyrimethamine en trimethoprim remmen de DHFR en vertragen de conversie van folaat naar zijn actieve vorm 5-MTHF. Het zijn in feite folaatantagonisten die worden ingezet om folaatsynthese en daarmee proliferatie van sneldelende cellen (van belang bij ontstekingen) te remmen [72]. Bij gebruik van deze middelen heeft het geen zin om foliumzuur te suppleren, maar kan beter gekozen worden voor 5-MTHF.

- Andere medicijnen, waaronder anticonceptiva, diuretica (waaronder triamtereen), antibiotica (waaronder cycloserine, nitrofurantoïne, chlooramphenicol), NSAID’s, aminosalicylzuur, cholesterolverlagers zoals cholestyramine en colestipol, H2-receptorantagonisten als cimetidine en ranitidine, colchicine, metformine, sulfasalazine, pancreasenzymen, pentamidine en corticosteroïden kunnen de foliumzuurstatus negatief beïnvloeden. Extra inname van foliumzuur kan gewenst zijn.

- Alcohol verstoort de heropname van foliumzuur vanuit de darm en leidt tot lagere foliumzuurwaarden in het bloed

- Protonpompremmers, ofwel maagzuurremmers als omeprazol en pantoprazol en maagzuurremmers veranderen de pH in de maag en benadelen daarmee de foliumzuuropname

- Groene thee kan de opname van foliumzuur verlagen. Het catechine epigallocatechinegallaat (EGCG) in groene thee is in staat het enzym DHFR in vitro te remmen. Theoretisch kan dit leiden tot een verminderde omzetting van foliumzuur in actief folaat en dus een functioneel tekort

Folaat/foliumzuur kan ook de volgende effecten teweegbrengen en mogelijk de (bij)werking van geneesmiddelen beïnvloeden [12]:

- Foliumzuursuppletie kan leiden tot verlaging van de bloedspiegel en effectiviteit van anti-epileptica, zoals fenytoïne, primidon en carbamazepine. Het kan leiden tot toename van convulsies, waardoor het monitoren van de medicijnspiegel belangrijk wordt

- De werking van foliumzuurantagonisten zoals methotrexaat, trimethoprim en pyrimethamine wordt verminderd of opgeheven door gelijktijdig gebruik met foliumzuur. Bij reuma en psoriasis vermindert foliumzuur bijwerkingen/toxiciteit als gevolg van methotrexaat, de effectiviteit mogelijk niet

- Folaten verbeteren mogelijk de werking van antidepressiva

- Een hoge foliumzuurinname vermindert mogelijk de zinkopname, maar de literatuur is hier nog niet eenduidig over

- Foliumzuur kan de toxiciteit van 5-fluorouracil en capecitabine vergroten. Voorzichtigheid is geboden met foliumzuursuppletie bij gebruik van deze antikankermedicijnen

Meer interacties zijn mogelijk. Raadpleeg hiervoor een deskundige.

Om goed te kunnen werken zijn de B-vitaminen onderling sterk afhankelijk van elkaar [92] [93]. In het folaatmetabolisme en het genereren van de actieve vorm van folaat speelt vitamine B12 een cruciale rol [1]. Maar ook vitamine B6, en vitamine B2 (als cofactor voor de werking van het enzym 5-MTHFR) zijn van belang. Vitamine B2 en vitamine B3 zijn daarnaast belangrijk voor de omzetting van vitamine B6 in zijn actieve vorm (pyridoxaal-5-fosfaat), waaruit de wederzijdse afhankelijkheid van de B vitamine blijkt. Omdat de B-vitaminen synergetisch werken, wordt een combinatiesupplement van folaat, vitamine B6 en vitamine B12 of een B-vitaminencomplex met alle B-vitaminen aangeraden.

Vitamine C bevordert de opname van foliumzuur in het lichaam. Mogelijke gebeurt dit op de volgende manieren: vitamine C helpt bij de deconjugatie van polyglutamaten tot monoglutamaten in de darm, vitamine C helpt bij de omzetting naar 5-MTHF in weefselcellen en vitamine C beschermt gereduceerde folaten tegen oxidatie [94].

Folaat is samen met vitamine B12, vitamine B6 en vitamine B2 belangrijk in de folaat- en homocysteïnestofwisseling. Ze ondersteunen een goede methylering en daarmee tal van fysiologische lichaamsfuncties [2]. In de hemoglobinesynthese werken folaat en vitamine B12 samen. Hun synergetische rol blijkt bovendien uit een ratmodel waarin foliumzuur samen met vitamine B12 effectief was in het verminderen van schade als gevolg van oxidatieve stress [65].

1.            Scaglione F, Panzavolta G. Folate, folic acid and 5-methyltetrahydrofolate are not the same thing. Xenobiotica Fate Foreign Compd Biol Syst. 2014 May;44(5):480–8.

2.            Blom HJ, Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects. J Inherit Metab Dis. 2011 Feb;34(1):75–81.

3.            Gao J, Cahill CM, Huang X, Roffman JL, Lamon-Fava S, Fava M, et al. S-Adenosyl Methionine and Transmethylation Pathways in Neuropsychiatric Diseases Throughout Life. Neurother J Am Soc Exp Neurother. 2018 Jan;15(1):156–75.

4.            Azzini E, Ruggeri S, Polito A. Homocysteine: Its Possible Emerging Role in At-Risk Population Groups. Int J Mol Sci. 2020 Feb 20;21(4).

5.            Stanhewicz AE, Kenney WL. Role of folic acid in nitric oxide bioavailability and vascular endothelial function. Nutr Rev. 2017 Jan;75(1):61–70.

6.            Chern CL, Huang RF, Chen YH, Cheng JT, Liu TZ. Folate deficiency-induced oxidative stress and apoptosis are mediated via homocysteine-dependent overproduction of hydrogen peroxide and enhanced activation of NF-kappaB in human Hep G2 cells. Biomed Pharmacother Biomedecine Pharmacother. 2001 Oct;55(8):434–42.

7.            Ohrvik VE, Witthoft CM. Human Folate Bioavailability. Nutrients. 2011 Apr 18;3(4):475–90.

8.            Melse-Boonstra A, West CE, Katan MB, Kok FJ, Verhoef P. Bioavailability of heptaglutamyl relative to monoglutamyl folic acid in healthy adults. Am J Clin Nutr. 2004 Mar;79(3):424–9.

9.            Tablante EC, Pachón H, Guetterman HM, Finkelstein JL. Fortification of wheat and maize flour with folic acid for population health outcomes. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2019 [cited 2021 Feb 18];(7). Available from: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012150.pub2/full

10.         Gezondheidsraad. Naar een optimaal gebruik van foliumzuur. Gezondheidsraad; 2008 p. 1–154.

11.         Ter Borg S, Verkaik-Kloosterman J. Foliumzuur rondom de zwangerschap, gegevens in Nederland vanaf 2008. RIVM Briefrapport [Internet]. 2019 [cited 2021 Feb 25]; Available from: https://rivm.openrepository.com/handle/10029/623651

12.         Natural Medicines - Folic Acid. Natural Medicines - Professional [Internet]. Available from: https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com

13.         Sweeney MR, Staines A, Daly L, Traynor A, Daly S, Bailey SW, et al. Persistent circulating unmetabolised folic acid in a setting of liberal voluntary folic acid fortification. Implications for further mandatory fortification? BMC Public Health. 2009 Aug 18;9:295.

14.         Christensen KE, Mikael LG, Leung K-Y, Lévesque N, Deng L, Wu Q, et al. High folic acid consumption leads to pseudo-MTHFR deficiency, altered lipid metabolism, and liver injury in mice. Am J Clin Nutr. 2015 Mar;101(3):646–58.

15.         Smith D, Hornstra J, Rocha M, Jansen G, Assaraf Y, Lasry I, et al. Folic Acid Impairs the Uptake of 5-Methyltetrahydrofolate in Human Umbilical Vascular Endothelial Cells. J Cardiovasc Pharmacol. 2017 Oct;70(4):271–5.

16.         Cornet D, Clement A, Clement P, Menezo Y. High doses of folic acid induce a pseudo-methylenetetrahydrofolate syndrome. SAGE Open Med Case Rep [Internet]. 2019 May 17 [cited 2021 Feb 25];7. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6537060/

17.         Yoshii K, Hosomi K, Sawane K, Kunisawa J. Metabolism of Dietary and Microbial Vitamin B Family in the Regulation of Host Immunity. Front Nutr. 2019;6:48.

18.         Kok DE, Steegenga WT, Smid EJ, Zoetendal EG, Ulrich CM, Kampman E. Bacterial folate biosynthesis and colorectal cancer risk: more than just a gut feeling. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(2):244–56.

19.         Pfeiffer CM, Sternberg MR, Fazili Z, Yetley EA, Lacher DA, Bailey RL, et al. Unmetabolized folic acid is detected in nearly all serum samples from US children, adolescents, and adults. J Nutr. 2015 Mar;145(3):520–31.

20.         Bailey SW, Ayling JE. The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Sep 8;106(36):15424–9.

21.         Patanwala I, King MJ, Barrett DA, Rose J, Jackson R, Hudson M, et al. Folic acid handling by the human gut: implications for food fortification and supplementation123. Am J Clin Nutr. 2014 Aug;100(2):593–9.

22.         Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, Wener MH, Johnston A, Wood B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006 Jan;136(1):189–94.

23.         Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors. Am J Clin Nutr. 2010 Jun;91(6):1733–44.

24.         Gezondheidsraad. Voedingsnormen voor vitamines en mineralen voor volwassenen. 2018;34.

25.         European Food Safety Authority (EFSA). Scientific Opinion on Dietary Reference Values for folate. EFSA J. 2014;12(11):3893.

26.         RIVM. Resultaten van de voedselconsumptiepeiling 2012-2016 [Internet]. rivm.nl. 2017 [cited 2020 Dec 8]. Available from: https://www.wateetnederland.nl/

27.         Davis DR, Epp MD, Riordan HD. Changes in USDA food composition data for 43 garden crops, 1950 to 1999. J Am Coll Nutr. 2004 Dec;23(6):669–82.

28.         Centraal Bureau voor de Statistiek. Nederland eet onvoldoende groente, fruit en vis [Internet]. 2015. Available from: https://www.cbs.nl/nl-nl/nieuws/2015/17/nederland-eet-onvoldoende-groente-fruit-en-vis

29.         Darnton-Hill I. Public Health Aspects in the Prevention and Control of Vitamin Deficiencies. Curr Dev Nutr. 2019 Sep;3(9):nzz075.

30.         Rider CF, Carlsten C. Air pollution and DNA methylation: effects of exposure in humans. Clin Epigenetics. 2019 03;11(1):131.

31.         Shekoohi N, Javanbakht MH, Sohrabi M, Zarei M, Mohammadi H, Djalali M. Smoking Discriminately Changes the Serum Active and Non-Active Forms of Vitamin B12. Acta Med Iran. 2017 Jun;55(6):389–94.

32.         Russell RM, Rosenberg IH, Wilson PD, Iber FL, Oaks EB, Giovetti AC, et al. Increased urinary excretion and prolonged turnover time of folic acid during ethanol ingestion. Am J Clin Nutr. 1983 Jul;38(1):64–70.

33.         Young LM, Pipingas A, White DJ, Gauci S, Scholey A. A Systematic Review and Meta-Analysis of B Vitamin Supplementation on Depressive Symptoms, Anxiety, and Stress: Effects on Healthy and “At-Risk” Individuals. Nutrients. 2019 Sep 16;11(9).

34.         Tsang BL, Devine OJ, Cordero AM, Marchetta CM, Mulinare J, Mersereau P, et al. Assessing the association between the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C>T polymorphism and blood folate concentrations: a systematic review and meta-analysis of trials and observational studies. Am J Clin Nutr. 2015 Jun;101(6):1286–94.

35.         Hiraoka M, Kagawa Y. Genetic polymorphisms and folate status. Congenit Anom. 2017 Sep;57(5):142–9.

36.         Yadav U, Kumar P, Gupta S, Rai V. Distribution of MTHFR C677T Gene Polymorphism in Healthy North Indian Population and an Updated Meta-analysis. Indian J Clin Biochem IJCB. 2017 Oct;32(4):399–410.

37.         Liew S-C, Gupta ED. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. Eur J Med Genet. 2015 Jan;58(1):1–10.

38.         Cario H, Smith DEC, Blom H, Blau N, Bode H, Holzmann K, et al. Dihydrofolate reductase deficiency due to a homozygous DHFR mutation causes megaloblastic anemia and cerebral folate deficiency leading to severe neurologic disease. Am J Hum Genet. 2011 Feb 11;88(2):226–31.

39.         De-Regil LM, Peña-Rosas JP, Fernández-Gaxiola AC, Rayco-Solon P. Effects and safety of periconceptional oral folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 14;(12):CD007950.

40.         Devalia V, Hamilton MS, Molloy AM, British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Br J Haematol. 2014 Aug;166(4):496–513.

41.         Obeid R, Schön C, Pietrzik K, Menzel D, Wilhelm M, Smulders Y, et al. Pharmacokinetics of Sodium and Calcium Salts of (6S)-5-Methyltetrahydrofolic Acid Compared to Folic Acid and Indirect Comparison of the Two Salts. Nutrients. 2020 Nov 25;12(12).

42.         Sayyah-Melli M, Ghorbanihaghjo A, Alizadeh M, Kazemi-Shishvan M, Ghojazadeh M, Bidadi S. The Effect of High Dose Folic Acid throughout Pregnancy on Homocysteine (Hcy) Concentration and Pre-Eclampsia: A Randomized Clinical Trial. PloS One. 2016;11(5):e0154400.

43.         George L, Mills JL, Johansson ALV, Nordmark A, Olander B, Granath F, et al. Plasma folate levels and risk of spontaneous abortion. JAMA. 2002 Oct 16;288(15):1867–73.

44.         Tabatabaei RS, Fatahi-Meibodi N, Meibodi B, Javaheri A, Abbasi H, Hadadan A, et al. Association of Fetal MTHFR C677T Polymorphism with Susceptibility to Neural Tube Defects: A Systematic Review and Update Meta-Analysis. Fetal Pediatr Pathol. 2020 Jun 14;1–17.

45.         Rai V, Yadav U, Kumar P, Yadav SK, Mishra OP. Maternal methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and down syndrome risk: a meta-analysis from 34 studies. PloS One. 2014;9(9):e108552.

46.         Fogacci S, Fogacci F, Cicero AFG. Nutraceuticals and Hypertensive Disorders in Pregnancy: The Available Clinical Evidence. Nutrients. 2020 Jan 31;12(2).

47.         Houghton LA, Sherwood KL, Pawlosky R, Ito S, O’Connor DL. [6S]-5-Methyltetrahydrofolate is at least as effective as folic acid in preventing a decline in blood folate concentrations during lactation. Am J Clin Nutr. 2006 Jun 1;83(4):842–50.

48.         Laanpere M, Altmäe S, Stavreus-Evers A, Nilsson TK, Yngve A, Salumets A. Folate-mediated one-carbon metabolism and its effect on female fertility and pregnancy viability. Nutr Rev. 2010 Feb;68(2):99–113.

49.         Han L-J, He X-F, Ye X-H. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphisms and male infertility risk: An updated meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020 Dec 18;99(51):e23662.

50.         Servy EJ, Jacquesson-Fournols L, Cohen M, Menezo YJR. MTHFR isoform carriers. 5-MTHF (5-methyl tetrahydrofolate) vs folic acid: a key to pregnancy outcome: a case series. J Assist Reprod Genet. 2018 Aug;35(8):1431–5.

51.         Baranauskas M, Stukas R, Tubelis L, Žagminas K, Šurkiene G, Švedas E, et al. Nutritional habits among high-performance endurance athletes. Med Kaunas Lith. 2015;51(6):351–62.

52.         Watson J, Lee M, Garcia-Casal MN. Consequences of Inadequate Intakes of Vitamin A, Vitamin B12, Vitamin D, Calcium, Iron, and Folate in Older Persons. Curr Geriatr Rep. 2018;7(2):103–13.

53.         Durga J, van Boxtel MPJ, Schouten EG, Kok FJ, Jolles J, Katan MB, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet Lond Engl. 2007 Jan 20;369(9557):208–16.

54.         Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MAE, Berkenpas M, Mulder CJJ, van Bodegraven AA. Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients. 2013;5(10):3975–92.

55.         Huang S, Ma J, Zhu M, Ran Z. Status of serum vitamin B12 and folate in patients with inflammatory bowel disease in China. Intest Res. 2017 Jan;15(1):103–8.

56.         Pan Y, Liu Y, Guo H, Jabir MS, Liu X, Cui W, et al. Associations between Folate and Vitamin B12 Levels and Inflammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis. Nutrients. 2017 Apr 13;9(4):382.

57.         Romanoff RL, Ross DM, McMartin KE. Acute ethanol exposure inhibits renal folate transport, but repeated exposure upregulates folate transport proteins in rats and human cells. J Nutr. 2007 May;137(5):1260–5.

58.         Zhao R, Aluri S, Goldman ID. The proton-coupled folate transporter (PCFT-SLC46A1) and the syndrome of systemic and cerebral folate deficiency of infancy: Hereditary folate malabsorption. Mol Aspects Med. 2017 Feb;53:57–72.

59.         Socha DS, DeSouza SI, Flagg A, Sekeres M, Rogers HJ. Severe megaloblastic anemia: Vitamin deficiency and other causes. Cleve Clin J Med. 2020 Mar;87(3):153–64.

60.         Moretti R, Caruso P. The Controversial Role of Homocysteine in Neurology: From Labs to Clinical Practice. Int J Mol Sci. 2019 Jan;20(1):231.

61.         Li Yanping, Huang Tianyi, Zheng Yan, Muka Tauland, Troup Jenna, Hu Frank B. Folic Acid Supplementation and the Risk of Cardiovascular Diseases: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 5(8):e003768.

62.         Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials. Am J Clin Nutr. 2005 Oct;82(4):806–12.

63.         Akoglu B, Schrott M, Bolouri H, Jaffari A, Kutschera E, Caspary WF, et al. The folic acid metabolite L-5-methyltetrahydrofolate effectively reduces total serum homocysteine level in orthotopic liver transplant recipients: a double-blind placebo-controlled study. Eur J Clin Nutr. 2008 Jun;62(6):796–801.

64.         Ambrosino P, Lupoli R, Di Minno A, Nardo A, Marrone E, Lupoli V, et al. Cyclic supplementation of 5-MTHF is effective for the correction of hyperhomocysteinemia. Nutr Res. 2015 Jun 1;35(6):489–95.

65.         Bhattacharjee A, Prasad SK, Pal S, Maji B, Syamal AK, Mukherjee S. Synergistic protective effect of folic acid and vitamin B12 against nicotine-induced oxidative stress and apoptosis in pancreatic islets of the rat. Pharm Biol. 2016;54(3):433–44.

66.         Solini A, Santini E, Ferrannini E. Effect of short-term folic acid supplementation on insulin sensitivity and inflammatory markers in overweight subjects. Int J Obes 2005. 2006 Aug;30(8):1197–202.

67.         Antoniades C, Shirodaria C, Warrick N, Cai S, de Bono J, Lee J, et al. 5-methyltetrahydrofolate rapidly improves endothelial function and decreases superoxide production in human vessels: effects on vascular tetrahydrobiopterin availability and endothelial nitric oxide synthase coupling. Circulation. 2006;114(11):1193–201.

68.         Qin X, Xu M, Zhang Y, Li J, Xu X, Wang X, et al. Effect of folic acid supplementation on the progression of carotid intima-media thickness: a meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis. 2012 Jun;222(2):307–13.

69.         Huo Y, Li J, Qin X, Huang Y, Wang X, Gottesman RF, et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA. 2015 Apr 7;313(13):1325–35.

70.         Huang T, Chen Y, Yang B, Yang J, Wahlqvist ML, Li D. Meta-analysis of B vitamin supplementation on plasma homocysteine, cardiovascular and all-cause mortality. Clin Nutr. 2012 Aug;31(4):448–54.

71.         Capelli I, Cianciolo G, Gasperoni L, Zappulo F, Tondolo F, Cappuccilli M, et al. Folic Acid and Vitamin B12 Administration in CKD, Why Not? Nutrients. 2019 Feb 13;11(2).

72.         Witkamp RF, Balvers MGJ. Vitamines – algemeen. In: Former M, van Asseldonk G, Drenth J, Schuurman C, editors. Informatorium voor Voeding en Diëtetiek - Supplement 104 - april 2020: Dieetleer en Voedingsleer [Internet]. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2020 [cited 2020 Nov 24]. p. 1–54. Available from: https://doi.org/10.1007/978-90-368-2469-9_1

73.         Lind MV, Lauritzen L, Kristensen M, Ross AB, Eriksen JN. Effect of folate supplementation on insulin sensitivity and type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2019 Jan 1;109(1):29–42.

74.         Jamison RL, Hartigan P, Kaufman JS, Goldfarb DS, Warren SR, Guarino PD, et al. Effect of homocysteine lowering on mortality and vascular disease in advanced chronic kidney disease and end-stage renal disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1163–70.

75.         Shu J, Sun X, Li J, Li F, Tang J, Shi L. Serum homocysteine levels and their association with clinical characteristics of inflammatory arthritis. Clin Rheumatol. 2020 Nov;39(11):3295–302.

76.         Mukhtar S, Ambati BK. The value of nutritional supplements in treating Age-Related Macular Degeneration: a review of the literature. Int Ophthalmol. 2019 Dec;39(12):2975–83.

77.         Christen WG, Glynn RJ, Chew EY, Albert CM, Manson JE. Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women: the Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study. Arch Intern Med. 2009 Feb 23;169(4):335–41.

78.         Merle BMJ, Silver RE, Rosner B, Seddon JM. Dietary folate, B vitamins, genetic susceptibility and progression to advanced nonexudative age-related macular degeneration with geographic atrophy: a prospective cohort study. Am J Clin Nutr. 2016 Apr;103(4):1135–44.

79.         Behera J, Bala J, Nuru M, Tyagi SC, Tyagi N. Homocysteine as a Pathological Biomarker for Bone Disease. J Cell Physiol. 2017 Oct;232(10):2704–9.

80.         De Martinis M, Sirufo MM, Nocelli C, Fontanella L, Ginaldi L. Hyperhomocysteinemia is Associated with Inflammation, Bone Resorption, Vitamin B12 and Folate Deficiency and MTHFR C677T Polymorphism in Postmenopausal Women with Decreased Bone Mineral Density. Int J Environ Res Public Health. 2020 Jun 15;17(12).

81.         McRae MP. High-dose folic acid supplementation effects on endothelial function and blood pressure in hypertensive patients: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. J Chiropr Med. 2009 Mar;8(1):15–24.

82.         Troesch B, Weber P, Mohajeri MH. Potential Links between Impaired One-Carbon Metabolism Due to Polymorphisms, Inadequate B-Vitamin Status, and the Development of Alzheimer’s Disease. Nutrients. 2016 Dec 10;8(12).

83.         Douaud G, Refsum H, de Jager CA, Jacoby R, E. Nichols T, Smith SM, et al. Preventing Alzheimer’s disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment. Proc Natl Acad Sci. 2013 Jun 4;110(23):9523–8.

84.         Bender A, Hagan KE, Kingston N. The association of folate and depression: A meta-analysis. J Psychiatr Res. 2017 Dec;95:9–18.

85.         Li Z, He B, Xu J, Dai N, Ping L, Zhou C, et al. Roles of 5,10-Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphisms in First-Episode, Drug-Naive Adult Patients With Depression. Front Psychiatry. 2020;11:531959.

86.         Watanabe H, Ishida S, Konno Y, Matsumoto M, Nomachi S, Masaki K, et al. Impact of dietary folate intake on depressive symptoms in young women of reproductive age. J Midwifery Womens Health. 2012 Feb;57(1):43–8.

87.         Reynolds E. Methylfolate as Monotherapy in Depression. A Pilot Randomised Controlled Trial. J Neurol Psychol. 2015;3:5.

88.         Alpert M, Silva RR, Pouget ER. Prediction of treatment response in geriatric depression from baseline folate level: interaction with an SSRI or a tricyclic antidepressant. J Clin Psychopharmacol. 2003 Jun;23(3):309–13.

89.         Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Etemad B, Rickels K, Clain A, et al. L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant major depression: results of two randomized, double-blind, parallel-sequential trials. Am J Psychiatry. 2012 Dec;169(12):1267–74.

90.         Bo Y, Zhu Y, Tao Y, Li X, Zhai D, Bu Y, et al. Association Between Folate and Health Outcomes: An Umbrella Review of Meta-Analyses. Front Public Health. 2020;8:550753.

91.         Chen Z, Xing Y, Yu X, Dou Y, Ma D. Effect of Folic Acid Intake on Infant and Child Allergic Diseases: Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pediatr [Internet]. 2021 [cited 2021 Feb 17];8. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2020.615406/full

92.         Kennedy DO. B Vitamins and the Brain: Mechanisms, Dose and Efficacy--A Review. Nutrients. 2016 Jan 27;8(2):68.

93.         Calderón-Ospina CA, Nava-Mesa MO. B Vitamins in the nervous system: Current knowledge of the biochemical modes of action and synergies of thiamine, pyridoxine, and cobalamin. CNS Neurosci Ther. 2020 Jan;26(1):5–13.

94.         Golding PH. Experimental folate deficiency in human subjects: what is the influence of vitamin C status on time taken to develop megaloblastic anaemia? BMC Hematol. 2018;18:13.