Resveratrol

Leptineresistentie
Overgewicht, adipositas, obesitas en diabetes type 2 zijn aandoeningen die insulineresistentie en leptineresistentie als onderliggende werkingsmechanismen hebben. Vetweefsel beschikt over veel ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2-) receptoren (Li 2020); hoe meer vetweefsel, hoe groter de kans dat het virus aanhaakt op zo’n receptor en hoe gemakkelijker het zich in het lichaam kan verspreiden. Vetweefsel produceert leptine. Leptine is een hormoon dat honger en verzadiging reguleert. Met de toename van vetweefsel, stijgt ook het leptineniveau, waardoor leptineresistentie kan ontstaan. De receptoren voor leptine worden minder gevoelig voor de leptine en blijft meer leptine de bloedbaan aanwezig. Hogere leptineniveaus zorgen er in ieder geval bij obese personen voor een verhoogde vatbaarheid voor virale infecties (Luzi 2020, Honce 2019). Leptine moduleert en activeert waarschijnlijk het NLRP3-inflammasoom (Fu 2017).

Individuen met overgewicht, adipositas, obesitas en diabetes type 2 lopen het risico op een ernstiger verloop van COVID-19, die ziekte die kan volgen op besmetting met het nieuwe Coronavirus SARS-CoV-2. Dit virus dringt het lichaam binnen via ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2-) receptoren (Verdecchia 2020, Heialy 2020). Het blijkt vervolgens leptine te kunnen gebruiken als replicatiestrategie (Heialy 2020). Individuen die verhoogde niveaus van leptine hebben, kunnen daardoor vatbaarder zijn voor snelle replicatie van het virus.

De eerste keuze in oplossen van leptineresistentie is aanpassen van leefstijl. Met behulp van aanpassing van de voeding en met name koolhydraatrestrictie, calorierestrictie en de beperking van de hoeveelheid vet per maaltijd, alsmede met toepassing van intermittent fasting en meer beweging, het verminderen van stress en het bevorderen van ontspanning, kunnen mechanismen als leptine- en insulineresistentie worden hersteld. Resveratrol kan worden ingezet ter ondersteuning. Resveratrol het kan de effecten van calorierestrictie nabootsen (zie onder). Resveratrol blijkt ook leptineniveaus direct gunstig te kunnen beïnvloeden. Ook kan resveratrol een essentieel proteïne remmen dat nodig is voor de replicatie van virussen, waardoor de replicatie wordt geremd. Bij zowel het MERS virus als bij herpes simplex, Dengue en Zika is resveratrol effectief gebleken.

Resveratrol verhindert leptinesecretie (Franco 2014, Szkudelska 2009) en leptinetranscriptie (Ardid-Ruiz 2018). Dit effect wordt waarschijnlijk veroorzaakt door metabole veranderingen in vetcellen die leiden tot ATP-verlaging (Szkudelska 2009). Resveratrol en enkele resveratrolmetabolieten verlagen leptine-mRNA-waarden (Eseberri 2013). mRNA, messenger-RNA is een vorm van RNA (ribonucleïnezuur) dat DNA-transcriptie en translatie met elkaar verbindt. Als mRNA laag is, betekent dat dat de transcriptie en translatie van het leptinegen, en daarmee de productie van leptine, lager zijn. Resveratrol heeft een beschermend effect op de hersenbarrière als deze ontstoken raakt (Ardid-Ruiz 2020), wat zoals hierboven beschreven onder meer bij obesitas het geval is. Resveratrol kan leptine waarschijnlijk over de hersenbarrière helpen in aanwezigheid van cytokinen (Ardid-Ruiz 2020).

Trombose
Risicofactoren voor trombose zijn hyperleptinemie, een dysbalans tussen COX-1 en COX-2 en hoge PAI-1 waarden. COX-1 en COX-2 hebben invloed op de productie van prostaglandinen. Prostaglandinen spelen een rol in de bloedvathomeostase. Een dysbalans kan leiden tot de vorming van bloedstolsels en trombose. COX-1 remming heeft een cardioprotectief effect, wat belangrijk is in het voorkomen van trombose. COX-2 remming werkt ontstekingsremmend (Szewczuk 2004). Plasminogeen-activatorinhibitor-1 (PAI-1), ook bekend als serpin E1, is een eiwit dat bij mensen wordt gecodeerd door het SERPINE1-gen.  PAI-1 is een serineproteaseremmer. Het fungeert als de belangrijkste remmer van weefselplasminogeenactivator en urokinase. Deze twee stoffen activeren die plasminogeen en fibrinolyse (de fysiologische afbraak van bloedstolsels); worden deze stoffen geremd dan kan dat ervoor zorgen dat stolsels minder goed worden afgebroken. Hoge PAI-1 waarden zijn geassocieerd met hartinfarct en zijn een risicofactor voor trombose en atheromatose (plaquevorming) (Tomé-Carneiro 2013). Resveratrol remt zowel COX-1 als COX-2 (Szewczuk 2004, Subbaramaiah 1998) en speelt zo vermoedelijk een rol in het verminderen van het risico op trombose. Resveratrol verlaagt daarnaast PAI-1, plasminogeen activatorinhibitor type-1, waarvan hoge waarden een risicofactor zijn voor trombose (Tomé-Carneiro 2013).

Oxidatieve stress, ontstekingen en inflammatie
Onderzoek onder tien gezonde mensen wees uit dat dagelijks 100 mg resveratrol de oxidatieve en ontstekingsbevorderende effecten van een vet- en koolhydraatrijke maaltijd kan tegengaan. Dit doet mogelijk het risico op atherosclerose en diabetes afnemen. In humaan onderzoek waarbij 200 mg Polygonum cuspidatum (40 mg resveratrol) werd toegediend, had resveratrol een duidelijk meetbaar effect op een aantal signaalstoffen voor ontsteking en op oxidatieve stress. Ontstekingen liggen aan de basis van diverse chronische aandoeningen, waaronder atherosclerose, diabetes en COPD. Laboratoriummodellen maken het aannemelijk dat resveratrol kan helpen bij het voorkomen en behandelen van deze aandoeningen. Resveratrol vermindert ROS productie en NO (NO2) waarden in hersenenditheelcellen (Ardid-Ruiz 2020). Resveratrol zorgt voor inductie van superoxide dismutase, catalase, glutathion, glutathion reductase, glutathion peroxidase, glutathion S-transferase (GST), en NAD(P)H:quinone oxidoreductase-1 (NOQ1). Al deze enzymen spelen een rol in de bescherming tegen oxidatieve en elektrofiele stress (Li 2006).

Resveratrol blokkeert NF-kB transcriptie factor (Ardid-Ruiz 2020, Tomé-Carneiro 2013). Hierdoor zorgt resveratrol voor minder expressie van pro-inflammatoire cytokinen en meer ontstekingsremmende factoren (Tomé-Carneiro 2013). NF-kB is een belangrijke pro-inflammatoire regulator in de immuunrespons en bij infecties. Het stimuleert NLRP3 inflammasoom, TNF-a, IL-1B, IL-6 en MCP-1 synthese.

Resveratrol heeft een remmend effect op het NLRP3-inflammasoom (Misawa 2015, Fu 2013).

Resveratrol remt TNF-a, mTOR en S6RP en remt daarmee MMP-9, IL-1B, IL-6 en iNOS regulatie via SIRT1 (Zhu 2011).

Druifextract met resveratrol verhoogt IL-10, een ontstekingsremmende cytokine (Barona 2012). Mensen met metabool syndroom hebben vaak lage IL-10 waarden. IL-10 remt productie van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-a.

Resveratrol verhoogt SIRT1 activiteit (sirtuin/ NAD dependent deacetulase sirtuin 1), wat zorgt voor bescherming tegen cellulaire stress (Borra 2005, Lagouge 2006, Wicinski 2017, Ardid-Ruiz 2018). SIRT1 is verlaagd bij mensen met insuline resistentie. SIRT1 deactiveert het p53 cytochroom en NF-kB.

Chen (2013) toonde aan dat SIRT1 activatie door resveratrol verloopt via activatie van AMPK.

Resveratrol verhoogt PGC-1a activiteit door SIRT1 en direct (Lagouge 2006). PGC-1a reguleert oa mitochondriaal biogenese en heeft een rol in de bloeddruk en ontwikkeling van obesitas. Daarnaast werkt het ontstekingsremmend (Handschin 2008).

Resveratrol verlaagt STAT3 activiteit (Suzuki 2013). STAT3 wordt geactiveerd door inflammatoire cytokines zoals IL6, MAPK en NF-kB. STAT3 werkt samen met NF-kB en kan een positief feedbackmechanisme vormen door elkaar te stimuleren.

Meer energie
Bij proefdieren is geconstateerd dat activering van SIRT1 door calorierestrictie zorgt voor een grotere vitaliteit en significante toename van de lichamelijke activiteit. In een humane studie zorgde SIRT1-inductie door 25% calorierestrictie voor een grotere aanmaak van mitochondriën in skeletspierweefsel van gezonde mannen met overgewicht. Markers van oxidatieve stress namen daarbij significant af.

Glucosestofwisseling
Het activeren van SIRT1, bijvoorbeeld met resveratrol, is een veelbelovende strategie voor de preventie en behandeling van het metabool syndroom en diabetes-type-2. In preklinisch onderzoek is geconstateerd dat de insulinegevoeligheid in vetweefsel, skeletspier en lever significant verbetert door SIRT1-inductie. Activering van SIRT1 in bètacellen van de pancreas zorgt voor een betere insuline-expressie en insulinerespons bij verhoging van de bloedglucosespiegel, verhoogt de ATP-productie in bètacellen en beschermt deze beter tegen beschadiging en celdood door oxidatieve stress. Resveratrol verhoogt AMPK-activiteit. Dit zorgt voor een switch naar katabolisme. Resveratrol zorgt onder andere voor verlaagde ATP-synthese en SIRT1 activatie om AMPK te activeren (Trepiana 2018). AMPK zorgt op zijn beurt weer voor verlaagde ontstekingswaarden (Salminen 2011). Resveratrol bootst de positieve effecten van calorische restrictie na door de invloed op cellulaire stress routes (Ingram 2006). SIRT1 verlaagt angiotensine II type 1 receptorexpressie (Miyazaki  2008).

Obesitas en diabetes
Een klinische trial bij patiënten met diabetes type 2 laat zien dat de glucosetolerantie toeneemt na toediening van resveratrol. In ander humaan onderzoek werden tien patiënten met slechte glucosetolerantie vier weken lang met resveratrol behandeld. Daarbij werd een toegenomen insulinegevoeligheid geconstateerd. Tot slot blijkt uit een dubbelblind placebogecontroleerd crossover-onderzoek onder 11 gezonde obese vrijwilligers dat 150 mg resveratrol per dag een hele reeks gezondheidsparameters verbetert, waaronder verhoging van de insulinegevoeligheid en verlaging van bloedsuiker- en insulinespiegels. Bij geen enkel onderzoek is hypoglykemie vastgesteld, wat resveratrol een veelbelovend antidiabetisch medicijn maakt.

Afname vetmassa
Een hogere SIRT1-activiteit remt de vorming en bevordert de afbraak van wit vetweefsel en genen die de vetopslag stimuleren. Bij slanke vrouwen is geconstateerd dat de SIRT1-expressie in onderhuids vetweefsel meer dan twee keer zo hoog is als bij vrouwen met obesitas. Vasten gedurende zes dagen verdubbelt de SIRT1-expressie in vetweefsel; suppletie met resveratrol kan de SIRT1-activiteit in vetweefsel mogelijk ook verhogen. Afname van overtollige vetmassa door SIRT1-inductie is geassocieerd met stijging van de levensverwachting.

Remming veroudering
Degeneratieve verouderingsziekten en een kortere levensduur blijken onder andere samen te hangen met de afname van de cellulaire energieproductie. Net als calorierestrictie, induceert resveratrol genen die zorgen voor vorming van meer en/of grotere mitochondriën. Dit stimuleert de cellulaire energieproductie, waarbij naar verhouding minder zuurstof wordt verbruikt en minder vrije radicalen vrijkomen. Dit heeft in vitro en in vivo een gunstig effect op veroudering en levensduur. Daarnaast verbetert resveratrol de overleving op de lange termijn van (onvervangbare) cellen door verbetering van de stofwisseling, verdedigings- en reparatieprocessen en remming van geprogrammeerde celdood. In diermodellen voor ALS (amyotrofische lateraalsclerose), de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson, zorgde toediening van resveratrol en calorierestrictie voor significante vermindering van neurodegeneratieve pathologie. Tot slot remt resveratrol (in vitro) significant de vorming van ontstekingsbevorderende stoffen in vetweefsel en vermindert daarmee aan vetweefsel gerelateerde pathologie. Vetweefsel draagt door de productie van ontstekingsmediatoren bij aan laaggradige chronische ontsteking in het lichaam. Dit versnelt het verouderingsproces en bevordert uiteenlopende (verouderings)ziekten, waaronder hart- en vaatziekten, obesitas, diabetes-type-2, dementie en depressie. Inmiddels is ook uit humaan onderzoek gebleken dat resveratrol diverse verouderingsparameters vertraagt, bijvoorbeeld LDL- en HDL-cholesterol en osteoporose. 

Cardiovasculaire bescherming
Een lage tot matige overexpressie van SIRT1 bij proefdieren remt leeftijdsgerelateerde degeneratieve veranderingen in het hart en verhoogt de bescherming tegen oxidatieve stress en celdood. Het inverse verband tussen consumptie van rode wijn en sterfte aan hart- en vaatziekten (de Franse paradox) wordt mede toegeschreven aan resveratrol en verwante stilbenoïden in rode wijn. Resveratrol en resveratrolachtige stoffen beschermen het hart en de bloedvaten, mede door het remmen van ischemie-reperfusieschade, bevorderen van vaatverwijding, beschermen van vaatendotheel, remmen van LDL-oxidatie en plaatjesaggregatie en tegengaan van atherosclerose.

Adipokinen
Resveratrol verhoogt adiponectinewaarden (Wicinski 2017, Tomé-Carneiro 2013, Eseberri 2013, Franco 2014) en verhoogt adiponectine- mRNA-waarden (Eseberri 2013). Barona (2012) vond dat resveratrol houdende druivenextract adiponectin ook verhoogde. Adiponectine werkt ontstekingsremmend, lage waarden zijn gerelateerd aan metabool syndroom. 

Metabolieten van resveratrol verlagen apeline en visfatine-mRNA-waarden (Eseberri 2013). Apeline speelt een rol in de regulatie van de bloeddruk en energiemetabolisme.

Veiligheid
Inname resveratrol uit voeding is waarschijnlijk veilig, maar afhankelijk van het voedingsmiddel. Rode wijn bevat resveratrol maar het is niet aan te raden om rode wijn als bron van resveratrol in te zetten. Hetzelfde geldt voor voedingsmiddelen als pinda’s, die niet in een oervoedingspatroon passen en waarvoor allergieën veelvoorkomend zijn. (Soleas 1997).

Bij orale inname in doses tot 1500 mg per dag gedurende maximaal 3 maanden is resveratrol mogelijk veilig (Brasnyo 2011, Bhatt 2012, Faghihzadeh 2014, Méndez-del Villar 2014, Bo 2016, Turner 2015, Hussain 2018, Sattarinezhad 2019). Hogere doses van 2000-3000 mg per dag worden goed verdragen, maar geven een verhoogde kans op gastro-intestinale bijwerkingen bij inname gedurende 2-6 maanden (Chachay 2014, Haghpanah 2018).

Gebruik in zwangerschap en lactatie is waarschijnlijk veilig zover het hoeveelheden die in sommige voedingsmiddelen worden aangetroffen (Soleas 1997). Wijn mag uiteraard niet worden gebruikt als bron van resveratrol tijdens zwangerschap en borstvoeding.

Toxicologie
Bij mensen werd geen toxiciteit gemeld na gebruik van resveratrol in doses van 4000 mg per dag gedurende 2 weken (La Porte 2010).

Interacties met medicijnen
Anticoagulantia en anti-aggregantia: wees voorzichtig met deze combinatie. Resveratrol kan de bloedstolling en bloedplaatsjesvorming beïnvloeden. (Pace-Asciak 1996, Bertelli 1996, Pace-Asciak 1995, Bertelli 1998, Bertelli 1995, Dobrydneva 1999, Kirk 2000, Zbikowska 2000, Olas 2002, Ma 2005, Pendurthi 1999). Theoretisch kan het nemen van resveratrol met andere plaatjesremmers of anticoagulantia het risico op blauwe plekken en bloedingen vergroten. Dit geldt onder meer voor: aspirine, clopidogrel, NSAID's zoals diclofenac en voltaren, ibuprofen, naproxen, dalteparine, enoxaparine, heparine, warfarine.

Cytochrome p450 1a1 (cyp1a1) substraten: wees voorzichtig met deze combinatie. Bewijs uit in vitro onderzoek toont aan dat resveratrol de enzymen van cytochroom P450 1A1 (CYP1A1) kan remmen (Ciolino 1999, Lee 2001). Theoretisch zou resveratrol de hoeveelheid geneesmiddel dat door dit enzym wordt gemetaboliseerd, kunnen verhogen. Deze interactie is echter niet gemeld bij mensen. Het berteft onder meer chloorzoxazon, theofylline en bufuralol.

Cytochroom p450 1a2 (cyp1a2) substraten: Bewijs uit in vitro onderzoek toont aan dat resveratrol de enzymen van cytochroom P450 1A2 (CYP1A2) kan remmen (Chang 2001). Theoretisch zou resveratrol de hoeveelheid geneesmiddel dat door dit enzym wordt gemetaboliseerd, kunnen verhogen. Deze interactie is echter niet gemeld bij mensen. Het betreft onder meer clozapine, cyclobenzaprine, fluvoxamine, haloperidol, imipramine, mexiletine, olanzapine, pentazocine, propalanol, tacrine, zileuton, zolmitriptan.

Cytochrome p450 1b1 (cyp1b1) substraten: Bewijs uit in vitro onderzoek toont aan dat resveratrol de enzymen van cytochroom P450 1B1 (CYP1B1) kan remmen (Chang 2000). Theoretisch zou resveratrol de hoeveelheid geneesmiddel dat door dit enzym wordt gemetaboliseerd, kunnen verhogen. Deze interactie is echter niet gemeld bij mensen. Dit betreft onder meer theofylline, omeprazol, clozapine, progesteron, lansoprazol, flutamide, oxaliplatine, erlotinib en cafeïne.

Cytochrome p450 2c19 (cyp2c19) substraten: Bewijs uit in vitro onderzoek toont aan dat resveratrol de enzymen van cytochroom P450 2C19 (CYP2C19) kan remmen (Yu 2003). Theoretisch zou resveratrol de hoeveelheid geneesmiddel dat door dit enzym wordt gemetaboliseerd, kunnen verhogen. Deze interactie is echter niet gemeld bij mensen. Dit betreft onder meer amitriptyline, carisoprodol, citalopram, diazepam, lansoprazol, omeprazol, fenytoïne, warfarine en vele andere.

Cytochrome p450 2e1 (cyp2e1) substraten: In-vitro-onderzoek suggereert dat resveratrol cytochroom P450 2E1 (CYP2E1) isoenzym remt (Piver 2001. Yu 2003). Ook toont een farmacokinetisch onderzoek aan dat het dagelijks innemen van resveratrol 500 mg gedurende 10 dagen voorafgaand aan het nemen van een enkele dosis chlorzoxazon 250 mg de maximale concentratie van chlorzoxazon verhoogt met ongeveer 54%, het oppervlak onder de curve van chlorzoxazon met ongeveer 72% en de halfwaardetijd van chloorzoxazon met ongeveer 35% (Bedada 2016). Theoretisch zou resveratrol de concentraties van andere geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd, kunnen verhogen. Dit betreft onder meer paracetamol, chloorzoxazon, ethanol, theofylline en anesthetica zoals enfluraan, halothaan, isofluraan, methoxyfluraan.

Cytochroom p450 3a4 (cyp3a4) substraten: Bewijs uit in vitro onderzoek toont aan dat resveratrol het enzym cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) (Piver 2001, Yu 2003) kan remmen. Theoretisch zou het de hoeveelheid geneesmiddel dat door dit enzym wordt gemetaboliseerd, kunnen verhogen. Klinisch onderzoek toont echter aan dat het nemen van resveratrol 3000 mg per dag gedurende 8 weken geen dosisaanpassingen vereist voor medicijnen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 (Chachay 2014). Sommige geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, omvatten enkele calciumkanaalblokkers, chemotherapeutische middelen, antischimmelmiddelen, glucocorticoïden, alfentanil, fentanyl, lidocaïne, losartan, fexofenadine, midazolam en andere.

Interacties met kruiden en supplementen
Kruiden en supplementen met anticoagulante  en antiplatelet werking: Theoretisch kan gelijktijdig gebruik van resveratrol met kruiden die anticoagulantia of bloedplaatjesremmende werking hebben, het risico op bloedingen bij sommige mensen verhogen. Deze kruiden omvatten Angelica archangelica (engelwortel), Syzygium aromaticum (kruidnagel), danshen (rode salie), Tanacetum parthenium (moederkruid), Allium sativum (knoflook), Zingiber officinale (gember), ginkgo, ginseng Panax, Aesculus (paardenkastanje), Trifolium pratense (rode klaver), curcuma en andere.

Interacties met voedingsmiddelen
Vetten en vette voedingsmiddelen: Resveratrol innemen met een vetrijke maaltijd kan de opname van resveratrol remmen (La Porte 2010).

Interacties met ziekten en aandoeningen
Bloedingsziekten: Resveratrol heeft bloedplaatjesremmende effecten en kan theoretisch overmatige bloeding veroorzaken als het wordt gebruikt door personen met bloedingsstoornissen.

Hormoongevoelige kankers / condities: omdat resveratrol oestrogene effecten kan hebben (Gehm 1997, Basly 2000, Levenson 2003), moeten vrouwen met hormoongevoelige aandoeningen resveratrol vermijden. Sommige van deze aandoeningen omvatten borst-, baarmoeder- en eierstokkanker en endometriose en baarmoederfibromen.

Chirurgie: Resveratrol heeft plaatjesremmende effecten en kan overmatig bloeden veroorzaken bij perioperatief gebruik. Resveratrolinname moet minstens 2 weken voor electieve chirurgische ingrepen stopgezet worden.

Op basis van de beschikbare onderzoeken en studies kunnen de volgende doseringsadviezen worden vastgesteld.

Algemeen
Een dagdosis voor de mens komt neer op 1,82 mg/kg (voor een persoon van 75 kg een dagdosis van 137 mg). Een preventieve dosering tussen 100 en 200 mg lijkt dus voldoende.

Diabetes en obesitas
Voor mensen met verhoogde leptineniveaus en leptineresistentie, bijvoorbeeld bij aandoeningen als overgewicht, adipositas, obesitas en diabetes type 2, is preventief slikken van resveratrol zinvol. In een aantal studies naar toepassing van resveratrol in diabetes zijn doseringen van 250 tot 1000 mg per dag gebruikt gedurende 3 maanden (Bhat 2012, Liu 2014, Sattarinezhad 2019). In studies naar obesitas zijn doseringen gezien van 8 tot 3000 mg per dag waarbij doseringen van minder dan 500 mg per dag, gedurende 3 maanden of langer, het meest effectief zouden zijn (Mousavi 2019).

Cardiovasculaire aandoeningen
Bij cardiovasculaire aandoeningen werden met 1000 mg per dag betere resultaten gezien dan met 300 mg per dag (Mankowski 2020)

Ouderdomsaandoeningen
Bij ouderdomsgerelateerde cornitieve achteruitgang is een dosering van tweemaal daags 75 mg voor 14 weken ingezet (Evans 2017). Bij ouderen met een verstoorde glucosetolerantie zijn doses van 1,5 tot 2 gram per dag gebruikt (Crandall 2012).

Bij acute virusinfecties zoals SARS-CoV-2
Mogelijk kunnen kortdurend doseringen tot enkele grammen per dag effectief zijn in het afremmen van de ernst van het verloop van de ziekte, gelet op de hierboven beschreven werkingsmechanismen die een rol spelen in COVID-19 en de functie van resveratrol in deze werkingsmechanismen.

1. Alcendor RR, Gao S, Zhai P, et al. Sirt1 regulates aging and resistance to oxidative stress in the heart. Circ Res. 2007;100(10):1512-21
2. Anekonda TS, Reddy PH. Neuronal protection by sirtuins in Alzheimer's disease. J Neurochem. 2006;96(2):305-13.
3. Anekonda TS. Resveratrol-a boon for treating Alzheimer's disease? Brain Res Rev. 2006;52(2):316-26
4. Barger JL, Kayo T, Vann JM, et al. A low dose of dietary resveratrol partially mimics caloric restriction and retards aging parameters in mice. PLoS ONE. 2008;3(6):e2264
5. Baur JA, Pearson KJ, Price NL, et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. 2006;444:337–342
6. Baur JA, Sinclair DA. Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(6):493-506
7. Baur, J. A., Resveratrol, sirtuins, and the promise of a DR mimetic. Ageing Dev. 2010, 131, 261–269
8. Baur, J. A., Sinclair, D. A., Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Rev. 2006, 5, 493–506.
9. Boily G, Seifert EL, Bevilacqua L, et al. SirT1 regulates energy metabolism and response to caloric restriction in mice. PLoS ONE. 2008;3(3):e1759
10. Boocock DJ, Faust GE, Patel KR, et al. Phase I dose escalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(6):1246-1252
11. Brasnyo, P., Molnar, G. A., Mohas, M., Marko, L., Resveratrol improves insulin sensitivity, reduces oxidative stress and activates the Akt pathway in type 2 diabetic patients. J. Nutr. 2011, 1–7.
12. Chen D, Steele AD, Lindquist S, et al. Increase in activity during calorie restriction requires Sirt1. 2005;310(5754):1641
13. Ciencewicki, J., Trivedi, S., Kleeberger, S. R., Oxidants and the pathogenesis of lung diseases. Allergy Clin. Immunol. 2008, 122, 456–468; quiz 469–470.
14. Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Med. 2007;4(3):e76
15. Cohen HY, Miller C, Bitterman KJ, et al. Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase. 2004;305(5682):390-2
16. Crandall, J. P., Oram, V., Tranda?rescu, G., Hawkins, M. et al., American Diabetes Association, Orlando, 2010, pp. 736-P. 
17. Firestein R, Blander G, Michan S, et al. The SIRT1 deacetylase suppresses intestinal tumorigenesis and colon cancer growth. PLoS ONE. 2008;3(4):e2020
18. Ghanim, H., Sia, C. L., Abuaysheh, S., Korzeniewski, K.et al., An antiin?ammatory and reactive oxygen species suppressive effects of an extract of Polygonum cuspidatum containing resveratrol. Clin. Endocrinol. Metab. 2010, 95, E1–E8.
19. Ghanim, H., Sia, C. L., Korzeniewski, K., Lohano, T. et al., A Resveratrol and Polyphenol Preparation Suppresses Oxidative and In?ammatory Stress Response to a High-Fat, HighCarbohydrate Meal. J. Clin. Metab. 2011, 96, 1409–1414.
20. Gonzales AM, Orlando RA. Curcumin and resveratrol inhibit nuclear factor-kappaB-mediated cytokine expression in adipocytes. Nutr Metab (Lond). 2008;5:17
21. Haigis MC, Guarente LP. Mammalian sirtuins-emerging roles in physiology, aging, and calorie restriction. Genes Dev. 2006;20(21):2913-21
22. Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. 2003;425(6954):191-6
23. Juan ME, Vinardell MP, Planas JM. The daily oral administration of high doses of trans-resveratrol to rats for 28 days is not harmful. J Nutr. 2002;132(2):257-260
24. Kaneto, H., Katakami, N., Matsuhisa, M., Matsuoka, T. A., Role of reactive oxygen species in the progression of type 2 diabetes and atherosclerosis. Mediators In?amm. 2010, 2010, 453892.
25. Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z,et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alfa. 2006;127(6):1109-22
26. Lagouge, M., Argmann, C., Gerhart-Hines, Z., Meziane, H. et al., Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell 2006, 127, 1109–1122.
27. Milne JC, Lambert PD, Schenk S, et al. Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes. 2007;450(7170):712-6
28. Moynihan KA, Grimm AA, Plueger MM, et al. Increased dosage of mammalian Sir2 in pancreatic bèta cells enhances glucose-stimulated insulin secretion in mice. Cell Metab. 2005;2:105–117
29. Murray GI, Taylor MC, McFadyen MC, et al. Tumor-specific expression of cytochrome P450 CYP1B1. Cancer Res 1997;57(14):3026-31
30. http://www.naturalstandard.com/databases/herbssupplements/patient-polygonumcuspidatum.asp
31. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, et al. Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab. 2008 Jul 2. doi:10.1016/j.cmet.2008.06.011
32. Pedersen SB, Olholm J, Paulsen SK, et al. Low Sirt1 expression, which is upregulated by fasting, in human adipose tissue from obese women. Int J Obes (Lond). 2008 Jun 17
33. Petrovski, Annals of the New York Academy of Sciences 2011
34. Picard F, Guarente L. Molecular links between aging and adipose tissue. Int J Obes (Lond). 2005;29(S1):S36-9
35. Picard F, Kurtev M, Chung N, et al. Sirt1 promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-gamma. 2004;429(6993):771-6
36. Potter GA, Burke MD. Salvestrols - natural products with tumor selective activity. Journal of Orthomol. Medicine 2006;21(1):34-36
37. Potter GA, Patterson LH, Wanogho E, et al. The cancer preventative agent resveratrol is converted to the anticancer agent piceatannol by the cytochrome P450 enzyme CYP1B1. Br J Cancer 2002;86(5):774-8
38. Qiang L, Wang H, Farmer SR. Adiponectin secretion is regulated by SIRT1 and the endoplasmic reticulum oxidoreductase Ero1-L alfa. Mol Cell Biol. 2007;27(13):4698-707
39. Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2008;22(3):659-61
40. Roberts, R. A., Laskin, D. L., Smith, C. V., Robertson, F. M. et al., Nitrative and oxidative stress in toxicology and disease. Sci. 2009, 112, 4–16.
41. Saiko P, Szakmary A, Jaeger W, et al. Resveratrol and its analogs: defense against cancer, coronary disease and neurodegenerative maladies or just a fad? Mutat Res. 2008;658(1-2):68-94
42. Sinclair DA. Toward a unified theory of caloric restriction and longevity regulation. Mech Ageing Dev. 2005;126:987–1002
43. Sirtris Announces SRT501 Lowers Glucose In Twice-Daily Dosing Clinical Trial. Medical News Today 2008, http://www.medicalnewstoday.com/articles/104564.php.
44. Smoliga J.M et al., Mol.Nutr. Food Res. 2011, 55, 1129-1141
45. Timmers S. et al. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans, 10.1016/j.cmet.2011.10.002
46. Annunziata G. et.al., 2018, Resveratrol as a Novel Anti-Herpes Simplex Virus Nutraceutical Agent: An Overview.; Viruses. 2018 Sep 3;10(9). pii: E473. doi: 10.3390/v10090473. 
47. Mohd A et.al., 2019, Resveratrol affects Zika virus replication in vitro; Sci Rep. 2019 Oct 4;9(1):14336. doi: 10.1038/s41598-019-50674-3.
48. Paemanee A. et.al., 2018, Screening of melatonin, α-tocopherol, folic acid, acetyl-L-carnitine and resveratrol for anti-dengue 2 virus activity;BMC Res Notes. 2018 May 16;11(1):307. doi: 10.1186/s13104-018-3417-3.
49. Saba Al Heialy 1,2, Mahmood Hachim 3, Abiola Senok 1, Ahmad Abou Tayoun 1,4, Rifat Hamoudi 3, Alawi Alsheikh-Ali 1, Qutayba Hamid 3,2. “Regulation of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in obesity: implications for COVID-19”, 18 april 2020.
50. Jimoh, A., Y. Tanko, J. O. Ayo, A. Ahmed, en A. Mohammed. “Resveratrol Increases Serum Adiponectin Level and Decreases Leptin and Insulin Level in an Experimental Model of Hypercholesterolemia”. Pathophysiology: The Official Journal of the International Society for Pathophysiology25, nr. 4 (december 2018): 411–17. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2018.08.005.
51. Ardid-Ruiz, Andrea, András Harazin, Lilla Barna, Fruzsina R. Walter, Cinta Bladé, Manuel Suárez, Maria A. Deli, en Gerard Aragonès. “The Effects of Vitis Vinifera L. Phenolic Compounds on a Blood-Brain Barrier Culture Model: Expression of Leptin Receptors and Protection against Cytokine-Induced Damage”. Journal of Ethnopharmacology247 (30 januari 2020): 112253. https://doi.org/10.1016/j.jep.2019.112253.
52. Erkasap, S., N. Erkasap, B. Bradford, L. Mamedova, O. Uysal, M. Ozkurt, R. Ozyurt, O. Kutlay, en B. Bayram. “The Effect of Leptin and Resveratrol on JAK/STAT Pathways and Sirt-1 Gene Expression in the Renal Tissue of Ischemia/Reperfusion Induced Rats”. Bratislava Medical Journal118, nr. 08 (2017): 443–48. https://doi.org/10.4149/BLL_2017_086.
53. Ardid-Ruiz, Andrea, Maria Ibars, Pedro Mena, Daniele Del Rio, Begoña Muguerza, Cinta Bladé, Lluís Arola, Gerard Aragonès, en Manuel Suárez. “Potential Involvement of Peripheral Leptin/STAT3 Signaling in the Effects of Resveratrol and Its Metabolites on Reducing Body Fat Accumulation”. Nutrients10, nr. 11 (14 november 2018). https://doi.org/10.3390/nu10111757.
54. Abella V, Scotece M, Conde J, et al. Leptin in the interplay of inflammation, metabolism and immune system disorders. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(2):100-109. doi:10.1038/nrrheum.2016.209
55. Schäfer, Katrin, en Stavros Konstantinides. “Mechanisms Linking Leptin to Arterial and Venous Thrombosis: Potential Pharmacological Targets”. Current Pharmaceutical Design20, nr. 4 (2014): 635–40. https://doi.org/10.2174/13816128113199990021.
56. Dragoi, Andrei-Lucian. (NADS in COVID-19 - short communication - version 1.1 - 1.5 A4 pages without references - 31.03.2020) Potent NRF2-activating dietary supplements (like resveratrol, curcumin, sulforaphane, “Asea redox supplement” [ARS] etc.) should be clinically tested as high-dose adjuvants in all types of medium and severe cases of aggressive respiratory viral infections (including Influenza A/B/C, measles, Coronavirus-related SARS, MERS, COVID-19) based on their extrapolated cytoprotective antioxidant effects, 2020. https://doi.org/10.13140/RG.2.2.33764.12163.
57. Lin, Shih-Chao, Chi-Tang Ho, Wen-Ho Chuo, Shiming Li, Tony T. Wang, en Chi-Chen Lin. “Effective inhibition of MERS-CoV infection by resveratrol”. BMC Infectious Diseases17, nr. 1 (13 februari 2017): 144. https://doi.org/10.1186/s12879-017-2253-8.
58. Luzi L, Radaelli MG. Influenza and obesity: its odd relationship and the lessons for COVID-19 pandemic. Acta Diabetol. 2020;(0123456789). doi:10.1007/s00592-020-01522-8
59. Ardid-Ruiz, Andrea, András Harazin, Lilla Barna, Fruzsina R. Walter, Cinta Bladé, Manuel Suárez, Maria A. Deli, en Gerard Aragonès. “The Effects of Vitis Vinifera L. Phenolic Compounds on a Blood-Brain Barrier Culture Model: Expression of Leptin Receptors and Protection against Cytokine-Induced Damage”. Journal of Ethnopharmacology 247 (30 januari 2020): 112253. https://doi.org/10.1016/j.jep.2019.112253.
60. Tomé-Carneiro, João, Manuel Gonzálvez, Mar Larrosa, María J. Yáñez-Gascón, Francisco J. García-Almagro, José A. Ruiz-Ros, Francisco A. Tomás-Barberán, María T. García-Conesa, en Juan Carlos Espín. “Grape Resveratrol Increases Serum Adiponectin and Downregulates Inflammatory Genes in Peripheral Blood Mononuclear Cells: A Triple-Blind, Placebo-Controlled, One-Year Clinical Trial in Patients with Stable Coronary Artery Disease”. Cardiovascular Drugs and Therapy 27, nr. 1 (februari 2013): 37–48. https://doi.org/10.1007/s10557-012-6427-8.
61. Barona, Jacqueline, Christopher Blesso, Catherine Andersen, Youngki Park, Jiyoung Lee, en Maria Fernandez. “Grape Consumption Increases Anti-Inflammatory Markers and Upregulates Peripheral Nitric Oxide Synthase in the Absence of Dyslipidemias in Men with Metabolic Syndrome”. Nutrients 4, nr. 12 (6 december 2012): 1945–57. https://doi.org/10.3390/nu4121945.
62. Szewczuk, Lawrence M., Luca Forti, Lucia A. Stivala, en Trevor M. Penning. “Resveratrol Is a Peroxidase-Mediated Inactivator of COX-1 but Not COX-2: A MECHANISTIC APPROACH TO THE DESIGN OF COX-1 SELECTIVE AGENTS”. Journal of Biological Chemistry 279, nr. 21 (21 mei 2004): 22727–37. https://doi.org/10.1074/jbc.M314302200.
63. Li, Y, Z Cao, en H Zhu. “Upregulation of Endogenous Antioxidants and Phase 2 Enzymes by the Red Wine Polyphenol, Resveratrol in Cultured Aortic Smooth Muscle Cells Leads to Cytoprotection against Oxidative and Electrophilic Stress”. Pharmacological Research 53, nr. 1 (januari 2006): 6–15. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2005.08.002.
64. Wicinski, Michal, Maciej Socha, Maciej Walczak, Eryk Wódkiewicz, Bartosz Malinowski, Sebastian Rewerski, Karol Górski, en Katarzyna Pawlak-Osinska. “Beneficial Effects of Resveratrol Administration—Focus on Potential Biochemical Mechanisms in Cardiovascular Conditions”. Nutrients 10, nr. 11 (21 november 2018): 1813. https://doi.org/10.3390/nu10111813.
65. Subbaramaiah, Kotha, Wen Jing Chung, Pedro Michaluart, Nitin Telang, Tadashi Tanabe, Hiroyasu Inoue, Meishiang Jang, John M. Pezzuto, en Andrew J. Dannenberg. “Resveratrol Inhibits Cyclooxygenase-2 Transcription and Activity in Phorbol Ester-Treated Human Mammary Epithelial Cells”. Journal of Biological Chemistry 273, nr. 34 (21 augustus 1998): 21875–82. https://doi.org/10.1074/jbc.273.34.21875.
66. Borra, Margie T., Brian C. Smith, en John M. Denu. “Mechanism of Human SIRT1 Activation by Resveratrol”. Journal of Biological Chemistry 280, nr. 17 (29 april 2005): 17187–95. https://doi.org/10.1074/jbc.M501250200.
67. Ingram, Donald K., Min Zhu, Jacek Mamczarz, Sige Zou, Mark A. Lane, George S. Roth, en Rafael deCabo. “Calorie Restriction Mimetics: An Emerging Research Field”. Aging Cell 5, nr. 2 (april 2006): 97–108. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2006.00202.x.
68. Lagouge, Marie, Carmen Argmann, Zachary Gerhart-Hines, Hamid Meziane, Carles Lerin, Frederic Daussin, Nadia Messadeq, e.a. “Resveratrol Improves Mitochondrial Function and Protects against Metabolic Disease by Activating SIRT1 and PGC-1α”. Cell 127, nr. 6 (december 2006): 1109–22. https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.11.013.
69. Wicinski, Michal, Bartosz Malinowski, Mateusz M. Weclewicz, Elzbieta Grzesk, en Grzegorz Grzesk. “Anti-Atherogenic Properties of Resveratrol: 4-Week Resveratrol Administration Associated with Serum Concentrations of SIRT1, Adiponectin, S100A8/A9 and VSMCs Contractility in a Rat Model”. Experimental and Therapeutic Medicine 13, nr. 5 (mei 2017): 2071–78. https://doi.org/10.3892/etm.2017.4180.
70. Miyazaki, Ryohei, Toshihiro Ichiki, Toru Hashimoto, Keita Inanaga, Ikuyo Imayama, Junichi Sadoshima, en Kenji Sunagawa. “SIRT1, a Longevity Gene, Downregulates Angiotensin II Type 1 Receptor Expression in Vascular Smooth Muscle Cells”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 28, nr. 7 (juli 2008): 1263–69. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.108.166991.
71. Szkudelska, K., L. Nogowski, en T. Szkudelski. “The Inhibitory Effect of Resveratrol on Leptin Secretion from Rat Adipocytes”. European Journal of Clinical Investigation 39, nr. 10 (oktober 2009): 899–905. https://doi.org/10.1111/j.1365-2362.2009.02188.x.
72. Eseberri, Itziar, Arrate Lasa, Itziar Churruca, en María P. Portillo. “Resveratrol Metabolites Modify Adipokine Expression and Secretion in 3T3-L1 Pre-Adipocytes and Mature Adipocytes”. PloS One 8, nr. 5 (2013): e63918. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063918.
73. Franco, J., P. Lisboa, N. da Silva Lima, N. Peixoto-Silva, L. Maia, E. Oliveira, M. Passos, en E. de Moura. “Resveratrol Prevents Hyperleptinemia and Central Leptin Resistance in Adult Rats Programmed by Early Weaning”. Hormone and Metabolic Research 46, nr. 10 (23 juni 2014): 728–35. https://doi.org/10.1055/s-0034-1375688.
74. Trepiana, Jenifer, Iñaki Milton-Laskibar, Saioa Gómez-Zorita, Itziar Eseberri, Marcela González, Alfredo Fernández-Quintela, en María Portillo. “Involvement of 5′-Activated Protein Kinase (AMPK) in the Effects of Resveratrol on Liver Steatosis”. International Journal of Molecular Sciences 19, nr. 11 (5 november 2018): 3473. https://doi.org/10.3390/ijms19113473.
75. Ardid-Ruiz, Andrea, Maria Ibars, Pedro Mena, Daniele Del Rio, Begoña Muguerza, Cinta Bladé, Lluís Arola, Gerard Aragonès, en Manuel Suárez. “Potential Involvement of Peripheral Leptin/STAT3 Signaling in the Effects of Resveratrol and Its Metabolites on Reducing Body Fat Accumulation”. Nutrients 10, nr. 11 (14 november 2018): 1757. https://doi.org/10.3390/nu10111757.
76. Suzuki, Yuzo, Shigeki Ito, Ryousei Sasaki, Maki Asahi, en Yoji Ishida. “Resveratrol Suppresses Cell Proliferation via Inhibition of STAT3 Phosphorylation and Mcl-1 and CIAP-2 Expression in HTLV-1-Infected T Cells”. Leukemia Research 37, nr. 12 (december 2013): 1674–79. https://doi.org/10.1016/j.leukres.2013.09.010.
77. Zhu, Xiaoxia, Qiong Liu, Meimei Wang, Minrui Liang, Xue Yang, Xue Xu, Hejian Zou, en Jianhua Qiu. “Activation of Sirt1 by Resveratrol Inhibits TNF-α Induced Inflammation in Fibroblasts”. PloS One 6, nr. 11 (2011): e27081. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0027081.
78. Salminen, Antero, Juha M. T. Hyttinen, en Kai Kaarniranta. “AMP-Activated Protein Kinase Inhibits NF-ΚB Signaling and Inflammation: Impact on Healthspan and Lifespan”. Journal of Molecular Medicine (Berlin, Germany) 89, nr. 7 (juli 2011): 667–76. https://doi.org/10.1007/s00109-011-0748-0.
79. Handschin, Christoph, en Bruce M. Spiegelman. “The Role of Exercise and PGC1alpha in Inflammation and Chronic Disease”. Nature 454, nr. 7203 (24 juli 2008): 463–69. https://doi.org/10.1038/nature07206.
80. Chen, Ming-liang, Long Yi, Xin Jin, Xin-yu Liang, Yong Zhou, Ting Zhang, Qi Xie, e.a. “Resveratrol Attenuates Vascular Endothelial Inflammation by Inducing Autophagy through the CAMP Signaling Pathway”. Autophagy 9, nr. 12 (5 december 2013): 2033–45. https://doi.org/10.4161/auto.26336.
81. Misawa, Takuma, Tatsuya Saitoh, Tatsuya Kozaki, Sehoon Park, Michihiro Takahama, en Shizuo Akira. “Resveratrol Inhibits the Acetylated α-Tubulin-Mediated Assembly of the NLRP3-Inflammasome”. International Immunology 27, nr. 9 (september 2015): 425–34. https://doi.org/10.1093/intimm/dxv018.
82. Fu, Yue, Yan Wang, Liqing Du, Chang Xu, Jia Cao, Tiqiang Fan, Jianxiang Liu, e.a. “Resveratrol Inhibits Ionising Irradiation-Induced Inflammation in MSCs by Activating SIRT1 and Limiting NLRP-3 Inflammasome Activation”. International Journal of Molecular Sciences 14, nr. 7 (8 juli 2013): 14105–18. https://doi.org/10.3390/ijms140714105.
83. Fu, Sisi, Lei Liu, Lei Han, en Yiyun Yu. “Leptin Promotes IL-18 Secretion by Activating the NLRP3 Inflammasome in RAW 264.7 Cells”. Molecular Medicine Reports 16, nr. 6 (december 2017): 9770–76. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7797.
84. Zhang, Jinglong, Linying Xia, Fen Zhang, Di Zhu, Chao Xin, Helin Wang, Fuyang Zhang, e.a. “A Novel Mechanism of Diabetic Vascular Endothelial Dysfunction: Hypoadiponectinemia-Induced NLRP3 Inflammasome Activation”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 1863, nr. 6 (juni 2017): 1556–67. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.02.012.
85. Soleas GJ, Diamandis EP, Goldberg DM. Resveratrol: a molecule whose time has come? And gone? Clin Biochem 1997;30:91-113
86. Brasnyo, P., Molnar, G. A., Mohas, M., Marko, L., Laczy, B., Cseh, J., Mikolas, E., Szijarto, I. A., Merei, A., Halmai, R., Meszaros, L. G., Sumegi, B., and Wittmann, I. Resveratrol improves insulin sensitivity, reduces oxidative stress and activates the Akt pathway in type 2 diabetic patients. Br J Nutr. 2011;106(3):383-389.
87. Bhatt, J. K., Thomas, S., and Nanjan, M. J. Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr.Res. 2012;32(7):537-541
88. Faghihzadeh F, Adibi P, Rafiei R, Hekmatdoost A. Resveratrol supplementation improves inflammatory biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Res. 2014 Oct;34(10):837-43
89. Méndez-del Villar M, González-Ortiz M, Martínez-Abundis E, Pérez-Rubio KG, Lizárraga-Valdez R. Effect of resveratrol administration on metabolic syndrome, insulin sensitivity, and insulin secretion. Metab Syndr Relat Disord. 2014 Dec;12(10):497-501
90. Bo S, Ponzo V, Ciccone G, et al. Six months of resveratrol supplementation has no measurable effect in type 2 diabetic patients. A randomized, double blind, placebo-controlled trial. Pharmacol Res. 2016;111:896-905
91. Turner RS, Thomas RG, Craft S, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease. Neurology. 2015;85(16):1383-91.
92. Hussain SA, Marouf BH, Ali ZS, Ahmmad RS. Efficacy and safety of co-administration of resveratrol with meloxicam in patients with knee osteoarthritis: a pilot interventional study. Clin Interv Aging. 2018;13:1621-1630.
93. Sattarinezhad A, Roozbeh J, Shirazi Yeganeh B, Omrani GR, Shams M. Resveratrol reduces albuminuria in diabetic nephropathy: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Diabetes Metab 2019;45(1):53-9.
94. Chachay VS, Macdonald GA, Martin JH, Whitehead JP, O'Moore-Sullivan TM, Lee P, Franklin M, Klein K, Taylor PJ, Ferguson M, Coombes JS, Thomas GP, Cowin GJ, Kirkpatrick CM, Prins JB, Hickman IJ. Resveratrol does not benefit patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Dec;12(12):2092-103.e1-6.
95. Haghpanah S, Zarei T, Eshghi P, et al. Efficacy and safety of resveratrol, an oral hemoglobin F-augmenting agent, in patients with beta-thalassemia intermedia. Ann Hematol. 2018;97(10):1919-1924
96. Pace-Asciak CR, Rounova O, Hahn SE, et al. Wines and grape juices as modulators of platelet aggregation in healthy human subjects. Clin Chim Acta 1996;246:163-82.
97. Bertelli AA, Giovannini L, Bernini W, et al. Antiplatelet activity of cis-resveratrol. Drugs Exp Clin Res 1996;22:61-3
98. Pace-Asciak CR, Hahn S, Diamandis EP, et al. The red wine phenolics trans-resveratrol and quercetin block human platelet aggregation and eicosanoid synthesis: implications for protection against coronary heart disease. Clin Chim Acta 1995;235:207-19
99. Bertelli A, Bertelli AA, Gozzini A, Giovannini L. Plasma and tissue resveratrol concentrations and pharmacological activity. Drugs Exp Clin Res 1998;24:133-8
100. Dobrydneva, Y., Williams, R. L., and Blackmore, P. F. trans-Resveratrol inhibits calcium influx in thrombin-stimulated human platelets. Br.J.Pharmacol. 1999;128(1):149-157
101. Kirk, R. I., Deitch, J. A., Wu, J. M., and Lerea, K. M. Resveratrol decreases early signaling events in washed platelets but has little effect on platalet in whole food. Blood Cells Mol.Dis. 2000;26(2):144-150.
102. Zbikowska, H. M. and Olas, B. Antioxidants with carcinostatic activity (resveratrol, vitamin E and selenium) in modulation of blood platelet adhesion. J Physiol Pharmacol. 2000;51(3):513-520
103. Olas, B., Wachowicz, B., Saluk-Juszczak, J., and Zielinski, T. Effect of resveratrol, a natural polyphenolic compound, on platelet activation induced by endotoxin or thrombin. Thromb.Res 8-15-2002;107(3-4):141-145
104. Ma, Z. H. and Ma, Q. Y. Resveratrol: a medical drug for acute pancreatitis. World J Gastroenterol. 6-7-2005;11(21):3171-3174
105. Pendurthi, U. R., Williams, J. T., and Rao, L. V. Resveratrol, a polyphenolic compound found in wine, inhibits tissue factor expression in vascular cells : A possible mechanism for the cardiovascular benefits associated with moderate consumption of wine. Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol 1999;19(2):419-426
106. Ciolino, H. P. and Yeh, G. C. Inhibition of aryl hydrocarbon-induced cytochrome P-450 1A1 enzyme activity and CYP1A1 expression by resveratrol. Mol.Pharmacol. 1999;56(4):760-767.
107. Lee, J. E. and Safe, S. Involvement of a post-transcriptional mechanism in the inhibition of CYP1A1 expression by resveratrol in breast cancer cells. Biochem.Pharmacol. 10-15-2001;62(8):1113-1124
108. Chang, T. K., Chen, J., and Lee, W. B. Differential inhibition and inactivation of human CYP1 enzymes by trans-resveratrol: evidence for mechanism-based inactivation of CYP1A2. J.Pharmacol.Exp.Ther. 2001;299(3):874-882
109. Chang, T. K., Lee, W. B., and Ko, H. H. Trans-resveratrol modulates the catalytic activity and mRNA expression of the procarcinogen-activating human cytochrome P450 1B1. Can.J.Physiol Pharmacol. 2000;78(11):874-881
110. Yu, C., Shin, Y. G., Kosmeder, J. W., Pezzuto, J. M., and van Breemen, R. B. Liquid chromatography/tandem mass spectrometric determination of inhibition of human cytochrome P450 isozymes by resveratrol and resveratrol-3-sulfate. Rapid Commun.Mass Spectrom. 2003;17(4):307-313.
111. Piver B, Berthou F, Dreano Y, Lucas D. Inhibition of CYP3A, CYP1A and CYP2E1 activities by resveratrol and other non volatile red wine components. Toxicol Lett 2001;125:83-91.
112. Bedada SK, Neerati P. Resveratrol Pretreatment Affects CYP2E1 Activity of Chlorzoxazone in Healthy Human Volunteers. Phytother Res. 2016;30(3):463-8
113. Chachay VS, Macdonald GA, Martin JH, Whitehead JP, O'Moore-Sullivan TM, Lee P, Franklin M, Klein K, Taylor PJ, Ferguson M, Coombes JS, Thomas GP, Cowin GJ, Kirkpatrick CM, Prins JB, Hickman IJ. Resveratrol does not benefit patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Dec;12(12):2092-103.e1-6
114. Gehm BD, McAndrews JM, Chien PY, Jameson JL. Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:14138-43.
115. Basly, J. P., Marre-Fournier, F., Le Bail, J. C., Habrioux, G., and Chulia, A. J. Estrogenic/antiestrogenic and scavenging properties of (E)- and (Z)-resveratrol. Life Sci. 1-21-2000;66(9):769-777
116. Levenson, A. S., Gehm, B. D., Pearce, S. T., Horiguchi, J., Simons, L. A., Ward, J. E., III, Jameson, J. L., and Jordan, V. C. Resveratrol acts as an estrogen receptor (ER) agonist in breast cancer cells stably transfected with ER alpha. Int.J.Cancer 5-1-2003;104(5):587-596.
117. Bhatt, J. K., Thomas, S., and Nanjan, M. J. Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr.Res. 2012;32(7):537-541.
118. Liu K, Zhou R, Wang B, Mi MT. Effect of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2014 Jun;99(6):1510-9.
119. Sattarinezhad A, Roozbeh J, Shirazi Yeganeh B, Omrani GR, Shams M. Resveratrol reduces albuminuria in diabetic nephropathy: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Diabetes Metab 2019;45(1):53-9
120. Mousavi SM, Milajerdi A, Sheikhi A, et al. Resveratrol supplementation significantly influences obesity measures: a systematic review and dose-response meta analysis of randomized controlled trials. Obes Rev 2019;20(3):487-98.
121. Mankowski, R. T., L. You, T. W. Buford, C. Leeuwenburgh, T. M. Manini, S. Schneider, P. Qiu, en S. D. Anton. “Higher Dose of Resveratrol Elevated Cardiovascular Disease Risk Biomarker Levels in Overweight Older Adults – A Pilot Study”. Experimental Gerontology 131 (1 maart 2020): 110821. https://doi.org/10.1016/j.exger.2019.110821. 
122. Evans HM, Howe PR, Wong RH. Effects of Resveratrol on Cognitive Performance, Mood and Cerebrovascular Function in Post-Menopausal Women; A 14-Week Randomised Placebo-Controlled Intervention Trial. Nutrients. 2017;9(1)
123. Crandall, J. P., Oram, V., Trandafirescu, G., Reid, M., Kishore, P., Hawkins, M., Cohen, H. W., & Barzilai, N. (2012). Pilot study of resveratrol in older adults with impaired glucose tolerance. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences, 67(12), 1307–1312. https://doi.org/10.1093/gerona/glr235