Nieuws

Donderdag 27 september 2018

Bacteriën temmen met voeding

Uit recent onderzoek blijkt dat voedingsinterventies gericht op de stofwisseling van ziekmakende bacteriën buitengewoon effectief kunnen ziin in de strijd tegen infectieziekten. Het onderzoek is gepubliceerd in het gezaghebbende vaktijdschrift Cell.  

Aanleiding voor het onderzoek is de wereldwijde snelle resistentie-ontwikkeling van bacteriën tegen antibiotica. Die snelle resistentie-ontwikkeling van (darm)bacteriën heeft verschillende oorzaken waaronder een grote selectiedruk om resistentiemechanismen te verwerven. Verder creëren dicht op elkaar gepakte bacteriën in de darm een omgeving waarbij resistentiegenen relatief eenvoudig van de ene bacterie aan de andere doorgegeven kunnen worden. 


Langer leven door ijzer

De onderzoekers verbonden aan het Salk Instituut in de Verenigde Staten, ontdekten dat ijzersuppletie de overlevingskans van muizen enorm vergrootte nadat deze dieren een lethale injectie van ziekmakende bacteriën kregen toegediend. Bovendien bleken de achtergebleven bacteriën na verloop van tijd ook nog eens minder virulent (ziekmakend) te zijn. Voor alle duidelijkheid: een infectie treedt pas op als een micro-organisme een gastheer is binnengedrongen, zich daar vermenigvuldigt en schade aanricht. Het onderzoek suggereert dat de gezondheid van de gastheer kan verbeteren door de ziekmakende bacteriёn te manipuleren met een voedingsstof. Dit heeft een gunstig effect op zowel de bacteriepopulatie als de gastheer en de interactie tussen de bacteriën en de gastheer. 


De onderzoekers, gespecialiseerd in de wisselwerking tussen micro-organismen en gastheer, geven aan dat het afweersysteem niet alléén gericht is op het doden en elimineren van ziekteverwekkers. Het afweersysteem heeft ook een component gericht op samenwerking  tussen micro-organismen en gastheer. Het onderzoeksteam ontdekte in 2017 al dat een Salmonella besmetting en/of infectie niet altijd aanleiding geeft tot voedselafkeer en  malaise. Ook ontdekte men in het lab in 2015 een E.coli stam in muizen die ziektetolerantie juist verbeterde. Dit werd ondermeer verklaard doordat werd aangetoond dat er minder verlies aan spierkracht optrad. 


Coöperatieve verdedigingsmechanismen

Het huidige onderzoek maakte gebruik van een Citrobacter rodentium (C. rodentium) muismodel. Injectie van deze pathogenen bij muizen leidde tot verschillende darmziekten zoals infectieuze diarree, hyperplasie, colitis en in extreme gevallen tot de dood. Om nieuwe coöperatieve verdedigingssystemen op het spoor te komen zijn ook muizen geïnjecteerd met ziekmakende bacteriën met een lethale dosis van 50 (LD50). Dit betekent dat theoretisch gezien de helft van de dieren overlijdt en de andere helft overleeft. Vervolgens werd de genexpressie van drie subgroepen muizenpopulaties bestudeerd: geïnfecteerde gezonde-, geïnfecteerde zieke- en niet-geïnfecteerde muizen. Uit deze systeemanalyse bleek dat de ijzerstofwisseling van de geïnfecteerde gezonde muizen was toegenomen. 
Daarna werd uitgezocht hoe het ijzermetabolisme het coöperatieve afweersysteem bevordert tijdens een infectie. Ditmaal werd de dosis C. rodentium opgevoerd naar LD100. De ene helft van de groep dieren at een normaal dieet, terwijl de andere helft gedurende 14 dagen een met ijzer aangevuld dieet consumeerde. Na die 14 dagen aten de dieren een normaal dieet. 
Na 20 dagen bezweken alle geïnfecteerde muizen die een normaal dieet aten. Degene die gedurende 14 dagen ijzersuppletie innamen overleefden allemaal de infectie. Zelfs na het verhogen van LD100 bleken dieren die (tijdelijk) ijzer innamen een veel betere overlevingskans te hebben.

 
Ziekmakende genen uitgeschakeld

Hoe komt het dat kortdurende ijzersuppletie muizen redt bij een levensgevaarlijke infectie? Het blijkt dat tijdelijke ijzersuppletie een acute toestand van insulineresistentie bij de muizen veroorzaakte. Daardoor bleven een hogere concentratie glucose achter in het maagdarmkanaal van de dieren. De bacteriën gingen hier vervolgens mee aan de slag. Dat wil zeggen de bacteriën gingen de beschikbare glucose omzetten en verwerken in andere tussenstoffen, maar schakelden ziekmakende genen die bv gifstoffen maakten uit. Opmerkelijk was dat de onderzoekers vergelijkbare effecten waarnamen na toediening van glucose in plaats van ijzer. 
Opmerkelijk was dat de met C. rodentium geïnfecteerde dieren die indertijd kort een verhoogde ijzeropname hadden, na één jaar nog steeds leefden. Ook bleken deze dieren nog steeds ‘ziekmakende’ pathogenen in hun maagdarmkanaal te hebben. Heel verrassend bleek dat de evolutie van verzwakte bacteriestammen was aangezwengeld.  Dat wil zeggen dat de populatie pathogenen in het maagdarmkanaal van de muizen was verzwakt in plaats van versterkt hetgeen een gevolg is na antibioticagebruik, waarbij een kleine hoeveelheid bacteriën overleeft en zich succesvol kan voortplanten. 


Evolutie onder de loep

Om de evolutionaire veranderingen te verifiëren werd de DNA-volgorde (sequencen) van achtergebleven C. rodentium bepaald. Hieruit bleek dat de bacteriën veranderingen in het DNA hadden opgelopen (mutaties) waardoor ziekmakende genen werden uitgeschakeld. Het verhogen van de hoeveelheid glucose beschikbaar voor de bacteriën zorgde ervoor dat de pathogenen zich hier op gingen concentreren. Genen om glucose om te zetten zullen eerst worden aangemaakt, waardoor er onvoldoende ruimte is om ook ziekmakende genen te activeren. Bovendien lijken de bacteriën na een goede maaltijd in de vorm van glucose veel meer gericht te zijn op samenwerken dan op tegendraads gedrag. 


IJzer: niet bij alle infecties!

Samengevat lijkt het erop dat ijzer in de voeding effectief is bij infectieuze diarree. Tegelijkerijd is het niet de oplossing voor alle infectieziekten. Er zijn infecties zoals malaria waarbij de parasieten juist gedijen op ijzer en zich in het lichaam kunnen uitbreiden. Het is echter zeker dat de stofwisseling van pathogenen effectief kan worden gemanipuleerd. Een indirect zoethoudertje in de vorm van ijzersuppletie of meer direct toediening van glucose verhoogt de overlevingskans bij heftige infecties met C. rodentium bij muizen. Klinisch en grootschaliger vervolgonderzoek is noodzakelijk om dit briljante resultaat succesvol te kunnen extrapoleren naar mensen en eventuele andere infecties en combinaties van voedingsstoffen. 


Bronnen

Karina K. Sanchez, Grischa Y. Chen, Alexandria M. Palaferri Schieber, Samuel E. Redford, Maxim N. Shokhirev, Mathias Leblanc, Yujung M. Lee, Janelle S. Ayres. Cooperative Metabolic Adaptations in the Host Can Favor Asymptomatic Infection and Select for Attenuated Virulence in an Enteric Pathogen. Cell, 2018; DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.016