Insulinehuishouding
Insuline is een hormoon dat uit een eiwitstructuur bestaat en speelt een belangrijke rol in het handhaven van de bloedsuikerspiegel. Insuline wordt geproduceerd door de β-cellen in de eilandjes van Langerhans in de pancreas. De pancreas (alvleesklier) ligt in de buikholte, achter de maag en voor de wervelkolom, ter hoogte van de bovenbuik. Insuline speelt voornamelijk een essentiële rol in het metabolisme en de energieverdeling van het lichaam. De naam insuline is in 1910 bedacht en is afkomstig van de eilandjes (insula) van Langerhans.
Wout van Helden
Docent
Wat is insuline?
Insuline is een hormoon dat uit een eiwitstructuur bestaat en speelt een belangrijke rol in het handhaven van de bloedsuikerspiegel. Insuline wordt geproduceerd door de β-cellen in de eilandjes van Langerhans in de pancreas. De pancreas (alvleesklier) ligt in de buikholte, achter de maag en voor de wervelkolom, ter hoogte van de bovenbuik. Insuline speelt voornamelijk een essentiële rol in het metabolisme en de energieverdeling van het lichaam. De naam insuline is in 1910 bedacht en is afkomstig van de eilandjes (insula) van Langerhans.
Hoe werkt de insulinehuishouding?
De bekendste functie van insuline is het handhaven van de bloedsuikerspiegel. Wanneer de bloedsuikerspiegel stijgt, bijvoorbeeld na een maaltijd of bij activatie van het immuunsysteem, wordt insuline uitgescheiden door de β-cellen van de pancreas. Deze uitscheiding vergemakkelijkt de opname van glucose in verschillende weefsels, waaronder in spier- en vetweefsel, via de insulinegevoelige glucosetransporter GLUT4. GLUT4 is de glucosetransporter die het meest insuline-afhankelijk is. GLUT1 en GLUT3 reageren maar met mate op insuline. Ook GLUT8 draagt bij aan het door insulinegestuurde glucosetransport, maar in mindere mate vergeleken met GLUT4.
Insuline bevordert niet alleen de opname van glucose, maar remt ook de productie van glucose in de lever door gluconeogenese te onderdrukken. Daarnaast bevordert insuline ook de omzetting van glucose in glycogeen, wat glycogenese wordt genoemd. Op deze manieren draagt insuline bij aan het behoud van normale bloedsuikerspiegels. Daarnaast wordt insuline elke 15 minuten ritmisch afgegeven. Verder helpt insuline de opname van vetzuren en in mindere mate ook aminozuren en l-carnitine.
De pancreas bestaat uit twee delen: het exocriene en het endocriene deel. Het exocriene deel scheidt spijsverteringsenzymen uit zoals amylase, lipase en protease. Het endocriene deel geeft hormonen af waaronder insuline, glucagon, somatostatine en pancreatisch polypeptide. Specifieke cellen van de pancreas zijn verantwoordelijk voor specifieke hormoonafscheidingen. Zo scheiden alfacellen glucagon uit, bètacellen insuline, deltacellen somatostatine en PP-cellen pancreatisch polypeptide. Het exocriene deel omvat 98% van het totaalvolume van de pancreas, het endocriene deel daarentegen maar 2%.
Wat zijn de functies van insuline?
Insuline is belangrijk voor heel veel verschillende processen in het lichaam, zoals:
- Bloedsuikerregulatie: Insuline helpt de bloedsuikerspiegel te verlagen door glucose uit het bloed naar de cellen te transporteren, waar het wordt gebruikt als energiebron of wordt opgeslagen.
- Opslag van glucose als glycogeen: In de lever en spieren stimuleert insuline de omzetting van overtollig glucose in glycogeen, een opslagvorm van glucose die later kan worden gebruikt.
- Remming van glycogenolyse: Insuline onderdrukt de afbraak van glycogeen tot glucose, wat helpt om de bloedsuikerspiegel stabiel te houden. Glycogenolyse gebeurt voornamelijk in de lever en spieren om energie vrij te maken wanneer het lichaam dat nodig heeft, zoals bij inspanning of bij vasten.
- Vetopslag en vetzuursynthese: Insuline stimuleert de opname van vetzuren in adipocyten en bevordert lipogenese.
- Remming van lipolyse: Insuline remt de lipolyse. Met andere woorden, het voorkomt de afbraak van vetten in vetcellen door lipase-enzymen te remmen, zodat de energiereserves intact blijven als glucose beschikbaar is.
- Stimuleert eiwitsynthese: Insuline bevordert de opname van aminozuren in cellen, wat essentieel is voor de aanmaak en reparatie van eiwitten in spieren [1].
- Remming van proteolyse: Insuline onderdrukt de afbraak van eiwitten in het lichaam, waardoor spierafbraak wordt verminderd.
- Stimulatie van celgroei en -deling: Insuline werkt als groeifactor door cellen die belangrijk zijn voor herstel en weefselopbouw aan te zetten tot delen en groeien.
- Ondersteuning van DNA- en RNA-synthese: Insuline bevordert de productie van DNA in cellen, wat essentieel is voor celvernieuwing en -herstel. Zo kan insuline een positieve rol spelen bij DNA-reparatie door bepaalde transcriptiefactoren te verhogen en hun activiteit te versterken via fosforylatie [2].
- Remming van gluconeogenese: Insuline onderdrukt gluconeogenese in de lever, wat helpt om hyperglykemie te voorkomen.
- Regulatie van metabolisme in hersencellen: Insuline beïnvloedt de hypothalamus door een signaal af te geven dat het lichaam verzadigd is, of, bij gebrek aan insuline, dat het lichaam onverzadigd is en men moet gaan eten.
- Stimuleren van circadiaanse klok: Een gezonde insulinehuishouding is belangrijk om het circadiaanse ritme op peil te houden. Insuline heeft namelijk invloed op de expressie van circadiaanse genen [3]. Deze zijn belangrijk voor het handhaven van ritmische functies.
Insuline van productie tot functie
Insuline wordt geproduceerd in de pancreas in de bètacellen van de eilandjes van Langerhans [4]. Vervolgens wordt insuline in de pancreas opgeslagen in granules. Wanneer de bloedsuikerspiegel stijgt, bijvoorbeeld na een maaltijd detecteren de bètacellen in de pancreas een verhoogde glucoseconcentratie in het bloed via de glucosetransporters (GLUT2). Vervolgens wordt insuline via exocytose in de bloedbaan afgegeven.
Insuline beweegt zich door het bloed naar de verschillende weefsels. In een aantal gevallen kunnen weefsels ook insulineresistentie worden. Dit betekent dat de receptoren op de betreffende weefsels minder gevoelig zijn geworden voor insuline. Op deze manier wordt glucose minder goed opgenomen in de weefsels. Dat heeft als voordeel dat er meer glucose in de bloedbaan circuleert dat gebruikt kan worden voor andere doeleinden, zoals een actief immuunsysteem of voor de groei. De volgende weefsels bevatten veel insulinereceptoren, waardoor ze gevoelig zijn voor insulineresistentie:
- Spieren
- Vetweefsel
- Lever
- Hypothalamus
Insuline werkt door zich te binden aan specifieke insulinereceptoren (IR) op het oppervlak van de cellen. Insulinereceptoren zijn signaalreceptoren die de cel activeren om meer glucose op te nemen via GLUT’s, zoals GLUT4. De specifieke insulinereceptoren behoren tot de klasse van tyrosinekinasereceptoren.
Er zijn verschillende vormen van insulinereceptoren:
Insulinereceptor A (IR-A)
- Heeft een grotere affiniteit voor insuline en bepaalde insulineachtige groeifactoren, zoals IGF-2.
- Komt vooral voor in embryonale weefsels en bepaalde kankercellen, maar is ook in mindere mate aanwezig in volwassen weefsels.
- Speelt een rol in celgroei en -proliferatie.
Insulinereceptor B (IR-B)
- Is specifiek gericht op het reguleren van de metabole effecten van insuline, zoals glucoseopname.
- Komt vooral voor in weefsels als lever, spier, vet en hypothalamus.
- Dus het verschil tussen beide receptoren is dat IR-A een rol speelt in celgroei en -proliferatie en dat IR-B een rol speelt in glucose-opname.
Beide insulinereceptoren bestaan uit twee hoofdonderdelen:
- Extracellulaire α-subunits: Deze bevinden zich buiten de cel en binden specifiek aan insuline. Dit is het deel van de receptor dat de insuline herkent en aan zich bindt.
- Transmembranaire β-subunits: Deze subunits vormen een verbinding tussen de binnen- en buitenzijde van de cel. De binnenzijde bestaat uit een intracellulair deel dat tyrosinekinase-activiteit heeft.
Wanneer insuline bindt aan de α-subunit, wordt de β-subunit geactiveerd en begint het signaaloverdrachtproces binnen de cel. De receptor verandert dan van vorm en activeert een intracellulaire signaleringscascade door fosforylering via het enzym tyrosinekinase. Hierdoor kan GLUT4 zich uiteindelijk naar het membraan verplaatsen, zodat glucose de cel in kan.
De binding van insuline aan deze receptoren activeert een reeks intracellulaire cascades, waarvan onderstaande pathways de twee belangrijkste zijn:
- Het PI3K/AKT-pathway: Betrokken bij metabole effecten, zoals glucoseopname via GLUT4 en glycogeensynthese.
- Het MAPK-pathway: Betrokken bij celgroei en -differentiatie.
Insuline zorgt voor specifieke intracellulaire acties in de verschillende doelweefsels. Deze worden hieronder uitgelegd.
a) Spieren: In spiercellen stimuleert insuline de opname van glucose door het verhogen van de GLUT4-activiteit. GLUT4 moet naar het celmembraan worden gebracht en kan zo glucose laten binnenstromen. Vervolgens wordt glucose omgezet in glycogeen (glycogenese) om energie op te slaan.
b) Vetcellen: Insuline stimuleert glucose-opname in adipocyten [5]. Daarnaast stimuleert insuline lipogenese [6].
c) Levercellen: Insuline stimuleert de glycogenese in hepatocyten. Daarnaast remt insuline de gluconeogenese.
d) Hypothalamus: Insuline beïnvloedt de hypothalamus door een signaal af te geven dat het lichaam verzadigd is, of, bij gebrek aan insuline, dat het lichaam onverzadigd is en men moet gaan eten.
Het uiteindelijke effect van insuline is het verlagen van de bloedsuikerspiegel. Dit gebeurt door:
- Verhoogde glucoseopname in cellen
- Opslag van glucose als glycogeen of vet
- Verminderde afgifte van glucose door de lever
- Maar dat niet alleen. Insuline heeft ook invloed op de energieverdeling.
Fysiologische insulineresistentie
In een normale situatie zorgt insuline ervoor dat de glucose uit het bloed, in de spier- en vetcellen worden gebracht en dat gluconeogenese en glycogenolyse in de lever geremd worden. Op die manier verlaagt insuline het glucosegehalte in het bloed.
Er zijn ook processen waarbij insuline bovenstaande functies niet volbrengt en dat is wanneer het lichaam (tijdelijk) insulineresistent wordt. Insulineresistentie is wanneer de insulinereceptoren ongevoeliger worden voor insuline. Tijdelijke insulineresistentie is voordelig voor een aantal processen, waaronder bij:
- Ziekte: Bij ziekte is het voordeel van tijdelijke insulineresistentie dat het immuunsysteem beschikt over meer glucose. Bij insulineresistentie blijft er meer glucose in het bloed in plaats van dat het wordt ondergebracht in de spier- en vetcellen. Op deze manier blijft er meer glucose beschikbaar voor het immuunsysteem, waardoor de energie naar het immuunsysteem gaat.
- Acute stress: Acute stress kan leiden tot insulineresistentie, wat vaak gepaard gaat met een afname van de insulineafgifte (hypoinsulinemie) [7]. Hypoinsulinemie ontstaat doordat adrenaline de afgifte van insuline door de pancreas onderdrukt [8]. Dit helpt om de bloedsuikerspiegel hoog te houden voor essentiële organen zoals de hersenen.
- Kinderen/puberteit: Bij kinderen en pubers speelt fysiologische insulineresistentie ook een rol. Tijdens de puberteit is er een verhoogde afgifte van groeihormoon (GH). Groeihormoon heeft een insulineresistent effect op verschillende weefsels, met name spieren. Hierdoor blijft er meer glucose in de bloedbaan beschikbaar, wat een normaal proces is in de groei [9].
- Zwangerschap: Tijdens de zwangerschap is insulineresistentie een fysiologisch proces. Dit heeft als doel om meer glucose in het bloed te laten circuleren. Op deze manier krijgt de foetus voldoende energie om te groeien.
Door tijdelijke insulineresistentie kan het lichaam energie vrijmaken voor een stress- of immuunreactie. Echter, dit mag niet te lang duren, want anders ontstaat er chronische insulineresistentie. Chronische insulineresistentie kan leiden tot overgewicht, diabetes type 2, hart- en vaatziekten en leververvetting.
Gerelateerde fysiologiesystemen
- Aangeboren & verworven immuunsysteem: Insuline ondersteunt de immuunfunctie door het reguleren van glucose voor immuuncellen. Ontstekingen, veroorzaakt door zowel het aangeboren als verworven immuunsysteem, kunnen bijdragen aan fysiologische insulineresistentie.
- Bothomeostase: Insuline bevordert botvorming door signalen te geven aan osteoblasten die op hun beurt weer osteoclasten vertellen om oud bot af te breken.
- Catecholaminehuishouding: Catecholaminen, waaronder adrenaline, verhogen de bloedsuikerspiegel door de afgifte van glucose uit de lever en spieren. Ze remmen de insulineproductie als reactie op stress.
- Cortisolhuishouding: Cortisol remt de productie van insuline [10]. Tijdens een stressreactie wordt cortisol geproduceerd. Om goed te kunnen reageren in een stressreactie is glucose nodig. Een laag insulinegehalte zorgt in de lever voor gluconeogenese, zodat er glucose in het bloed komt en het de energie geeft om de vlucht-of-vechtreactie uit te voeren.
- Leptinehuishouding: Insuline stimuleert de afgifte van leptine door vetcellen, wat bijdraagt aan een verzadigd gevoel na de maaltijd.
- Leverfunctie: Insuline reguleert de glucoseproductie in de lever door het stimuleren van glycogenese en het verminderen van gluconeogenese. Insuline beïnvloedt dus de rol van de lever bij de bloedsuikerregulatie [11].
- Mitochondriale functie: Insuline speelt een belangrijke rol bij het behouden van het mitochondriale proteoom en de kwaliteit daarvan. Dit gebeurt door zowel mitochondriale biogenese te verbeteren en schade aan het proteoom te voorkomen [12]. Het mitochondriale proteoom zijn alle eiwitten die zich in de mitochondriën bevinden of door de mitochondriën worden geproduceerd. Deze eiwitten zijn belangrijk voor de structuur, functie en metabolische processen van mitochondriën.
- Schildklierfunctie: Schildklierhormonen, waaronder thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3), spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de insulinesecretie [13]. Schildklierhormonen helpen bij het stimuleren van insulinesecretie als reactie op glucose, wat betekent dat een goed werkende schildklier belangrijk is voor een gezonde insulinehuishouding.
- Spierfunctie: Insuline bevordert glucoseopname en eiwitsynthese in spieren, wat belangrijk is voor zowel spieropbouw als herstel. Spieren spelen een belangrijke rol bij de opname van glucose in het bloed. Regelmatige spieractiviteit verhoogt de insulinegevoeligheid door verbeterde glucose-opname en -opslag. Spiermassa is ook een belangrijke bepalende factor voor de algehele insulinegevoeligheid.
- Spijsvertering: Insuline reguleert de opname en opslag van voedingsstoffen, waaronder glucose en vetzuren.
- HPG-as: Hogere insuline leidt tot een verhoogde productie van androgenen, wat PCOS kan verergeren. Daarnaast verhoogt insuline ook het oestrogeenniveau, verlaagt het progesteron en vermindert het de productie van geslachtshormoonbindend globuline (SHBG).
Organen
Welke organen zijn (direct) betrokken bij het fysiologiesysteem? Beperkt tot de belangrijkste organen die noemenswaardig zijn. Bijvoorbeeld de organen die bij een verstoring van het systeem problemen kunnen krijgen. Ga verder niet in op de verstoring.
- Pancreas: Insuline wordt geproduceerd door de β-cellen in de eilandjes van Langerhans in de pancreas.
- Lever: Binding van insuline op de insulinereceptoren op de lever bevordert de opname van glucose in de lever, vermindert gluconeogenese en stimuleert glycogenese [14].
- Spieren: In skeletspieren bevordert insuline de glucoseopname, glycogenese en daarnaast ook de eiwitsynthese en glucoseoxidatie. Dit gaat voornamelijk via de Akt- en MAPK-ERK1/2 pathways [15].
- Vetweefsel: De werking van insuline bevordert glucose-opname en triglyceridensynthese in vetcellen [16]. Daarnaast zorgt insuline ook voor de hydrolyse van triglyceriden. Ook wordt de afgifte van vrije vetzuren en glycerol in het bloed onderdrukt.
- Hypothalamus: De binding van insuline op de insulinereceptor op de hypothalamus spelen een rol bij het onderdrukken van de voedselinname en het verbeteren van de glucosestofwisseling [17].
Gerelateerde bouwstoffen
Geef hieronder een opsomming van bouwstoffen (max. 5) die onderdeel zijn van dit regelsysteem. Geef max. 2 zinnen aan uitleg over waarom dit een bouwstof is voor dit fysiologiesysteem.
- Chroom: Chroom verbetert de gevoeligheid van β-cellen in de pancreas en de opname van insuline. Chroom verbetert namelijk de insulinebinding en stimuleert ook het aantal insulinereceptoren [18].
- Magnesium: Magnesium speelt een belangrijke rol als cofactor in de insulinehuishouding [18]. Magnesium is namelijk nodig voor de opname van glucose in de cel.
- Zink: Zink speelt een rol in de opslag, afgifte, werking en afbraak van insuline [19]. Zo bindt zink in de β-cellen van de pancreas aan insuline, waardoor kristallijne aggregaten ontstaan die worden opgeslagen in dichte kernblaasjes. Deze blaasjes fungeren als opslagplaatsen voor insuline en geven insuline vrij bij fysiologische prikkels, zoals een stijging van de bloedsuikerspiegel. Zo speelt zink een rol in de opslag en afgifte van insuline. Daarnaast is zink een cofactor voor het insuline-afbrekende enzym, dat helpt bij het afbreken van insuline zodra het zijn functie heeft voltooid. Verder draagt zink bij aan de glucosehomeostase door een rol te spelen in de rijping van insuline in β-cellen en door de glucagonsecretie te reguleren [20].
- Vitamine D: Vitamine D activeert insulinereceptoren in weefsels die gevoelig zijn voor insuline. In insulinegevoelige weefsels hecht de tussenvorm van vitamine D3, 1,25(OH)₂D, zich aan de vitamine D-receptor (VDR), die vervolgens een verbinding vormt met de retinoïde X-receptor (RXR) [21]. Dit zogenaamde 1,25(OH)₂D₃-VDR-RXR-complex bindt zich daarna aan het vitamine D-respons-element (VDRE) in de promotorregio van het menselijke insulinereceptorgen. Op die manier activeert vitamine D dus insulinereceptoren in weefsels die gevoelig zijn voor insuline.
- β-caroteen: β-caroteen is belangrijk voor de insulinehuishouding omdat het de expressie van SHBG verhoogt, wat de insulineresistentie vermindert en de glucoseopname verbetert [22].
Begrippenlijst
Circadiaanse klok
Exocytose
Fosforylatie
Gluconeogenese
Glycogenese
Glycogenolyse
Hypoinsulinemie
Lipogenese
Lipolyse
Mitochondriale proteoom
Pancreas
Referenties
1. Everman S, Meyer C, Tran L, Hoffman N, Carroll CC, Dedmon WL, e.a. Insulin does not stimulate muscle protein synthesis during increased plasma branched-chain amino acids alone but still decreases whole body proteolysis in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1 oktober 2016;311(4):E671-7.
2. Sutherland C, O’Brien RM, Granner DK. Insulin Action Gene Regulation. In: Madame Curie Bioscience Database [Internet] [Internet]. Landes Bioscience; 2013 [geciteerd 4 maart 2025]. Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6471/
3. Catalano F, De Vito F, Cassano V, Fiorentino TV, Sciacqua A, Hribal ML. Circadian Clock Desynchronization and Insulin Resistance. Int J Environ Res Public Health. 20 december 2022;20(1):29.
4. Tokarz VL, MacDonald PE, Klip A. The cell biology of systemic insulin function. Journal of Cell Biology. 2 juli 2018;217(7):2273-89.
5. Gustavsson J, Parpal S, Strålfors P. Insulin-stimulated glucose uptake involves the transition of glucose transporters to a caveolae-rich fraction within the plasma membrane: implications for type II diabetes. Mol Med. mei 1996;2(3):367-72.
6. Kersten S. Mechanisms of nutritional and hormonal regulation of lipogenesis. EMBO Rep. 15 april 2001;2(4):282-6.
7. Acute psychological stress results in the rapid development of insulin resistance in: Journal of Endocrinology Volume 217 Issue 2 (2013) [Internet]. [geciteerd 4 maart 2025]. Beschikbaar op: https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/217/2/175.xml
8. Peterhoff M, Sieg A, Brede M, Chao CM, Hein L, Ullrich S. Inhibition of insulin secretion via distinct signaling pathways in alpha2-adrenoceptor knockout mice. Eur J Endocrinol. oktober 2003;149(4):343-50.
9. Hannon TS, Janosky J, Arslanian SA. Longitudinal Study of Physiologic Insulin Resistance and Metabolic Changes of Puberty. Pediatr Res. december 2006;60(6):759-63.
10. Adam TC, Hasson RE, Ventura EE, Toledo-Corral C, Le KA, Mahurkar S, e.a. Cortisol Is Negatively Associated with Insulin Sensitivity in Overweight Latino Youth. J Clin Endocrinol Metab. oktober 2010;95(10):4729-35.
11. Insulin. In: LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012 [geciteerd 4 maart 2025]. Beschikbaar op: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548016/
12. Ruegsegger GN, Creo AL, Cortes TM, Dasari S, Nair KS. Altered mitochondrial function in insulin-deficient and insulin-resistant states. J Clin Invest. 31 augustus 2018;128(9):3671-81.
13. Mohammed Hussein SM, AbdElmageed RM. The Relationship Between Type 2 Diabetes Mellitus and Related Thyroid Diseases. Cureus. 13(12):e20697.
14. Insulin. In: LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012 [geciteerd 4 maart 2025]. Beschikbaar op: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548016/
15. Rhoads RP, Baumgard LH, El-Kadi SW, Zhao LD. PHYSIOLOGY AND ENDOCRINOLOGY SYMPOSIUM: Roles for insulin-supported skeletal muscle growth1,2. Journal of Animal Science. 1 mei 2016;94(5):1791-802.
16. Role of Adipose Tissue Insulin Resistance in the Natural History of Type 2 Diabetes: Results From the San Antonio Metabolism Study | Diabetes | American Diabetes Association [Internet]. [geciteerd 4 maart 2025]. Beschikbaar op: https://diabetesjournals.org/diabetes/article/66/4/815/16020/Role-of-Adipose-Tissue-Insulin-Resistance-in-the
17. Ono H. Molecular Mechanisms of Hypothalamic Insulin Resistance. Int J Mol Sci. 15 maart 2019;20(6):1317.
18. Dubey P, Thakur V, Chattopadhyay M. Role of Minerals and Trace Elements in Diabetes and Insulin Resistance. Nutrients. 23 juni 2020;12(6):1864.
19. O’Halloran TV, Kebede M, Philips SJ, Attie AD. Zinc, insulin, and the liver: a ménage à trois. J Clin Invest. oktober 2013;123(10):4136-9.
20. Wijesekara N, Chimienti F, Wheeler MB. Zinc, a regulator of islet function and glucose homeostasis. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2009;11(s4):202-14.
21. Szymczak-Pajor I, Śliwińska A. Analysis of Association between Vitamin D Deficiency and Insulin Resistance. Nutrients. 6 april 2019;11(4):794.
22. Liu X, Wang N, Gao Z. β-Carotene regulates glucose transport and insulin resistance in gestational diabetes mellitus by increasing the expression of SHBG. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2022;49(12):1307-18.