Melatonine

Melatonine (N-acetyl-5-methoxytriptamine) is een peptidehormoon dat door de epifyse -een neuro-endocrien orgaan in de hersenen - wordt geproduceerd en uitgescheiden. Daarnaast vindt ook synthese plaats in onder andere het maagdarmkanaal, lever, (bij)nier, hart, thymus, genitaliën, baarmoeder, evenals in bepaalde cellen van het immuunsysteem.

De primaire fysiologische rol van centraal geproduceerde melatonine is het beïnvloeden van het 24-uursritme. Dit wordt ook wel het chronobiologisch effect van melatonine genoemd. Van alle 24-uursritmes, is de slaap-waakcyclus het bekendst. Echter, veel andere processen vertonen ook een 24-uursritme: hormoongestuurde lichaamsfuncties zoals lichaamstemperatuur, bloeddruk en urineproductie vertonen variatie in dag en nacht. Het ritme wordt geregeld door externe en interne factoren. Externe factoren zijn bijvoorbeeld temperatuur, licht, beschikbaarheid van voedsel en sociale invloeden. Melatonine synchroniseert het interne hormonale milieu aan de externe factoren; op deze manier synchroniseert melatonine onze biologische klok (die iets minder dan 24 uur telt) met het 24-uurs dag- en nachtritme.

Melatoninereceptoren zijn gevonden in de hersenen, op het netvlies, in de milt, lever, alvleesklier, genitaliën en borstklieren, baarmoeder, thymus, maagdarmkanaal, immuuncellen en vetweefsel wat aangeeft dat al deze organen beïnvloed worden door melatonine. Zelfs in alle mitochondriën van alle eukaryotische cellen wordt een bepaalde hoeveelheid melatonine geproduceerd. Melatonine heeft dus, naast het reguleren van het circadiaans ritme, nog meerdere functies. Zo heeft melatonine onder meer antioxidatieve en immunomodulerende eigenschappen, stimuleert het de autofagie en beïnvloedt het sterk de glucose- en vethuishouding.  

Melatonine is natuurlijk bekend om zijn slaapbevorderende werking. Bij mensen met een verstoord slaap-waakpatroon door bijvoorbeeld een jetlag, nachtdiensten of neuropsychiatrische stoornissen, zorgt melatonine voor regulering van het slaap-waakpatroon. Daarnaast wordt suppletie met melatonine vaak toepast bij neurodegeneratieve ziektebeelden, autismespectrumstoornissen, depressie, glaucoom, hart- en vaatziekten, polycystisch ovariumsyndroom (PCOS), preeclampsie, fertiliteitsklachten, COVID-19, refluxklachten en maagzweren.

Melatonine geproduceerd in de hersenen kan via passieve diffusie de epifyse verlaten en overvloeien naar het cerebrospinale vocht en de bloedsomloop. Chronobiologische effecten komen vervolgens tot stand door binding van melatonine met zijn receptoren in celmembranen van verschillende weefsels. De circulerende melatonine bereikt 's nachts (2u-4u) een piek terwijl de melatonineconcentratie zich in de ochtend rond het minimum bevindt. Bloedwaarden zijn tijdens de nachtelijke uren 5-10 keer hoger dan overdag.

Het melatoninemolecuul is tegelijkertijd hydrofiel en lipofiel en kan daarom gemakkelijk door de bloed-hersen- en placentabarrières passeren [1].

Melatonine heeft een regulerend effect door binding aan receptoren. Melatoninereceptoren zijn gevonden in hypothalamische suprachiasmatische kernen, cerebellum, netvlies, milt, lever, alvleesklier, genitaliën en borstklieren, baarmoeder, thymus, maagdarmkanaal, trombocyten, lymfocyten en vetweefsel [2].

Twee soorten membraanreceptoren (MT1 en MT2) en hun lokalisatie in chromosomen (4q35 en 11q21-22), evenals nucleaire receptoren (RORa), zijn reeds geïdentificeerd [3]. Er wordt gedacht dat het binden van melatonine aan deze receptoren zorgt voor de expressie van klokgenen zoals Klok en Bmal ([4]. Deze klokgenen  zorgen voor regulatie van glucose- en triglyceridenspiegels overdag. Bmal reguleert eveneens de synthese van lipiden en de adipogenese [5]. Melatonine is dus ook een sterke regulator van het koolhydraten- en vetmetabolisme.

Ook de alvleesklier bevat veel klokgenen (Bmal, Clock, Per1, Cry1) en melatonine heeft een synchroniserend effect op ß-cellen en a-cellen. Gedurende de nacht is er een hoge melatonineproductie en lage insulinesecretie en overdag is dit omgekeerd. Bij experimentele afwezigheid van melatonine daalt de opname van glucose door insulinegevoelige weefsels sterk wegens de afwezigheid van normaal functionerende insulinereceptoren [6]. Dit onderstreept het belang van melatonine voor een normale glucosehuishouding.

In vetweefsel reguleert melatonine de differentiatie van adipocyten en de expressie van klokgenen (Clock, Per1) die een verhoogde expressie vertonen gedurende de nacht. Daarnaast zorgt melatonine voor een normaal circadiaans ritme van vetopbouw (lipogenese), vetafbraak (lipolyse) en opname van vrije vetzuren en glucose in vetcellen. Ook de circadiaanse ritmes van de spieren, lever en alvleesklier worden gestuurd door melatonine [1].

Tevens is het mogelijk dat melatonine niet enkel op de melatoninereceptoren kan binden maar ook op de GABAa-receptor. GABA is de belangrijkste inhiberende (remmende) neurotransmitter van ons centraal zenuwstelsel. Inhiberende neurotransmitters zoals GABA zorgen ervoor dat de excitatie van de neuronen in onze hersenen niet te hevig wordt en beschermen op die manier tegen excitotoxiciteit, oftewel schade aan de hersenen door overactiviteit. Binding op de GABAa-receptor zorgt voor een balans tussen activiteit en rust in de hersenen. Wellicht op die manier werkt melatonine neuroprotectief en beschermt het dus de hersenen tegen excitotoxiciteit [7,8].

Daarnaast vertoont melatonine een sterke antioxidatieve werking.Voor het metabolisme van een cel wordt zuurstof gebruikt, hierbij komen cytotoxische bijproducten vrij, de zogenaamde vrije radicalen. Deze vernietigen macromoleculen zoals DNA, lipiden en eiwitten, met celdood via apoptose tot gevolg. Melatonine en haar metabolieten neutraliseren zuurstof- en stikstofhoudende reactanten. Melatonine stimuleert tevens de expressie en activiteiten van verschillende antioxidatieve enzymen en het remt koppeling van NO en O2 door het opruimen van NO en door onderdrukking van de activiteit van het pro-oxidatieve enzym stikstofoxidesynthase (NOS).

Het feit dat melatonine in alle eukaryotische cellen aanwezig is, waarvan de hoogste concentratie in de mitochondriën te vinden is, verhoogt de capaciteit van melatonine om te beschermen tegen oxidatieve stress en apoptose. Melatonine hoort dan ook thuis onder de term ‘mitochondriaal antioxidant’ [9]. Een dergelijke antioxidatieve werking is in het bijzonder belangrijk voor de bescherming van de testes bij mannen en van de eicellen bij vrouwen, meer bepaald de granulosacel en het corpus luteum, gezien deze erg gevoelig zijn voor oxidatieve stress [10–12]. Folliculair vocht bevat zelfs meer melatonine dan het bloed [13].

Aangezien ook cellen van het immuunsysteem melatoninereceptoren bezitten, heeft melatonine ook de capaciteit het immuunsysteem te beïnvloeden. Melatonine wordt gezien als een anti-inflammatoire en immunomodulerende stof. Melatonine moduleert de translocatie van de pro-inflammatoire transcriptiefactor NFkB en remt de activatie van het NLRP3-inflammasoom [14]. Het NLRP3-inflammasoom wordt gereguleerd door het NLRP3-gen. Dit gen kan middels Pattern Recognition Receptors (PRRs), zoals bijvoorbeeld Toll-like Receptors (TLRs), moleculaire patronen waarnemen die gelinkt zijn aan mogelijk gevaar, de zogenaamde Danger/Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs) of Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs). DAMPs en PAMPs kunnen het NLRP3-gen en daarop het inflammasoom activeren. De activatie van zo’n inflammasoom zorgt voor een vrijgave van grote hoeveelheden pro-inflammatoire interleukinen. Melatonine speelt een rol in het remmen van het NLRP3-inflammasoom.Het grijpt direct in op de Toll-like receptor 2 (TLR2), waarmee het NLRP3-inflammasoom wordt geactiveerd, en remt daardoor een overmatige immuunreactie.

Endogene aanmaak van melatonine

Melatonine wordt endogeen in de hersenen geproduceerd uit tryptofaan. Tryptofaan wordt omgezet in serotonine (5-hydroxytriptamine) aan de hand van de enzymen tryptofaanhydroxylase 1 en 2. Vervolgens wordt serotonine in de hersenen omgezet tot melatonine (N-acetyl-5-methoxytriptamine) aan de hand van de enzymen serotonine N-acetyltransferase (SNAT), wat vroeger AANAT werd genoemd, en hydroxyindolol-O-methyltransferase (HIOMT). Het enzym SNAT vertoont een duidelijk circadiaans ritme [15]. Het melatonineniveau is dus het hoogst gedurende de nacht en het laagst overdag. Hoeveel endogeen melatonine wordt afgescheiden varieert per persoon. De endogene piekwaarde ligt ’s nachts tussen 54-75 pg/ml, terwijl bij mensen met een lage afscheiding de piek tussen 18-40 pg/ml ligt. De synthese van centraal geproduceerde melatonine wordt geremd door licht op het netvlies en gestimuleerd door duisternis.

Niet enkel de hersenen maar alle menselijke cellen zijn in staat melatonine te produceren. De regulatie van perifere melatonineproductie gebruikt andere mechanismen dan de hersenen. Uiteindelijk zetten leverenzymen melatonine om in onder meer 6-sulfatoxymelatonine (6SMT), waarna het met de urine wordt uitgescheiden.

Exogene bronnen van melatonine

Ook planten produceren melatonine en gebruiken deze als antioxidant. Globaal kunnen we stellen dat kersen, gojibessen, eieren, vis en noten een goede bron van melatonine zijn. Ook moedermelk of melk van andere diersoorten is rijk aan melatonine. Echter komt melatonine voor in veel soorten voedingsmiddelen. Het gehalte aan melatonine in voedingsmiddelen vertoont daarbij wel grote verschillen van soort tot soort. Een veel hoger gehalte melatonine werd waargenomen in noten, waarvan pistachenoten de hoogste concentratie hebben, en medicinale kruiden zoals onder andere Hypericum perforatum. In eetbare planten hebben vruchten over het algemeen het laagste melatoninegehalte, terwijl de zaden en bladeren het hoogste gehalte hebben. Bovendien wordt de melatonineconcentratie in de plantaardige voedingsproducten ook geassocieerd met de omgeving waarin de planten worden gekweekt, inclusief de temperatuur, de duur van blootstelling aan zonlicht, het rijpingsproces, de agrochemische behandeling, enzovoorts [15].

Endogeen geproduceerde melatonine wordt op verschillende manieren gemetaboliseerd. Melatonine kent een enzymatische afbraak ter hoogte van de lever en vormt daar verschillende metabolieten, waarvan 6-hydroxymelatonine de bekendste is. Perifeer geproduceerde melatonine, ter hoogte van de mitochondriën, wordt lokaal afgebroken door een pseudo-enzymatisch proces waarbij cytochroom C functioneert als een enzym dat melatonine afbreekt tot N1-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine (AFMK). Tot slot kan melatonine ook worden afgebroken door contact te maken met vrije radicalen [16]. Al deze metabolieten worden uiteindelijk via de urine uitgescheiden.

Gesuppleerde melatonine heeft een biologische beschikbaarheid van 10-56%.

Na suppletie is de piekconcentratie 350-10.000 keer hoger dan wat normaal zou zijn bij endogene productie. Oraal gesuppleerde melatonine wordt snel geabsorbeerd, de piek serumspiegel treedt op na 60-150 minuten. Na ongeveer 30-60 minuten is de hoeveelheid endogeen melatonine in het serum gehalveerd, terwijl gesuppleerd melatonine al na 12-48 minuten is gehalveerd. Bij het passeren van de lever wordt 90 procent uitgescheiden [17,18].

De endogene productie van melatonine is lager in het geval van nachtwerk, nachtelijke activiteiten of slaapstoornissen. Calcificatie van de epifyse, geassocieerd met veroudering of neurodegeneratieve ziektebeelden, leidt eveneens tot een gedaalde melatonineproductie [19](Tan, 2018). Ook bepaalde medicijnen zorgen voor een daling in de melatonineproductie zoals medicijnen die behoren tot de groep van non-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s) [20] en beta-blockers [21].

Ouderen, personen die leiden aan neurodegeneratie, nachtwerkers, mensen met slaapstoornissen of mensen die gebruik maken van NSAID’s en/of bètablokkers kunnen dus baat hebben bij melatoninesuppletie.

Melatoninesupplementen worden doorgaans synthetisch geproduceerd aan de hand van Fisher-indoolsynthese. Melatoninesuppletie is beschikbaar in de vorm van tabletten of druppels. Idealiter is suppletie vrij van conserveermiddelen, dierlijke substanties, gelatine, GGO, gist, gluten, lactose, maïs, soja, synthetische kleur-, geur-, en smaakstoffen en toegevoegde sacharose.

Slaapstoornissen/slapeloosheid
Mensen die last hebben van slapeloosheid (insomnia) of andere slaapproblemen hebben vaak een verminderde nachtelijke melatoninesecretie. Een recente meta-analyse heeft aangetoond dat suppletie met melatonine bij mensen met slaapstoornissen leidt tot een kortere tijd die nodig is om in slaap te komen, een toename van de totale slaapduur en een verbetering van de slaapkwaliteit [22]. Dit effect blijft behouden, ook bij langdurig gebruik van melatonine. Het positieve effect van melatonine op slaap is kleiner dan dat van farmacologische slaapmedicijnen, maar heeft een veiliger profiel op vlak van bijwerkingen [22].
Tevens helpt melatonine mensen met het uitgestelde-slaapfasesyndroom om eerder in slaap te vallen. Mensen met een uitgestelde slaapfase kunnen erg moeilijk in slaap komen en ontwaken op het gewenste tijdstip. Een meta-analyse uit 2010 toont aan dat het toedienen van exogene melatonine ertoe leidt dat de endogene melatonineproductie vroeger op gang komt (1,18 uur vroeger) en dat de tijd die nodig is om in slaap te komen ingekort wordt met bijna een half uur (23,27 minuten) [23].
Daarnaast gaan meerdere medische aandoeningen gepaard met slaapproblemen zoals epilepsie, bepaalde (neuro)psychiatrische aandoeningen, COPD, astma en autismespectrumstoornissen. Bij al deze aandoeningen heeft melatonine een aangetoond positief effect op verschillende laapparameters [24–27].

Jetlag
Melatonine vermindert de symptomen van een jetlag, vooral bij het passeren van meerdere tijdzones. Melatoninesuppletie geschiedt het best voor vertrek als het 10 uur ’s avonds is op de plaats van bestemming, eenmaal aangekomen nog 3 dagen voor het slapengaan. Dit leidt tot minder slaperigheid ‘s morgens en ‘s avonds. De symptomen van een jetlag worden voorkomen dan wel verminderd. Het effect is het grootst bij oostwaartse vluchten over meerdere tijdzones.Doseringen gebruikt in klinische studies variëren van 0,5 mg tot 5 mg, waarbij de symptomen van de jetlag bij alle doseringen verminderd werden. Echter, mensen die 5 mg innamen vielen sneller in slaap en rapporteerden een betere subjectieve slaapkwaliteit [28].

Neurodegeneratieve ziektebeelden
Neurodegeneratieve ziektebeelden zijn een heterogene groep van aandoeningen die worden gekenmerkt door de progressieve degeneratie van de structuur en functie van het centraal of perifeer zenuwstelsel. Veelvoorkomende neurodegeneratieve ziektebeelden zijn de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, multiple sclerose (MS) en amyotrofe laterale sclerose (ALS). Bij patiënten met alzheimer neemt de secretie van melatonine af. Dit zou mede een oorzaak kunnen zijn van het verstoorde 24-uursritme, verminderd efficiënte slaap en verminderde cognitieve functies. Dag-nachtritmestoornissen met daarbij agitatie in de avond komt bij 50% van de ernstig zieke Alzheimerpatiënten voor. Deze symptomen kunnen met melatonine behandeld worden [29].

Vervolgens kan melatonine worden ingezet ter preventie van neurodegeneratie of om het verloop van neurodegeneratieve ziektebeelden positief te beïnvloeden. Neurodegeneratieve ziektebeelden worden gekenmerkt door progressief verlies van neuronen door aggregatie van eiwitten, neuro-inflammatie, mitochondriale dysfunctie en genetische wijzigingen. Exogeen toegediende melatonine kan de bloed-hersenbarrière passeren en heeft antioxidatieve, anti-inflammatoire en anti-excitotoxische eigenschappen wat het geschikt maakt ter preventie of behandeling van neurodegeneratie [30]. Melatonine kan bovendien neuronale transcriptiefactoren beïnvloeden die instaan voor de controle van neuronale genexpressie en de genexpressie van gliacellen [30]. Dieronderzoek heeft eveneens uitgewezen dat melatonine neuroprotectief werkt bij MS, alsook de demyelinisatie remt en de remyelinisatie stimuleert [31,32].

Autisme spectrum stoornissen
Autisme spectrum stoornissen (ASS) zijn neurologische aandoeningen die voorkomen bij autisme, het syndroom van Asperger, Rett syndroom, en PDD-NOS. Deze aandoeningen gaan vaak gepaard met een afwijkende melatoninehuishouding. Zo werden er bij deze aandoeningen afwijkingen gevonden in het circadiaans ritme van melatonine, verlaagde melatonineproductie en een correlatie tussen melatonineconcentratie en autistisch gedrag. Ook kunnen er genetische afwijkingen te vinden zijn bij deze aandoeningen die leiden tot een verminderde melatonineproductie [33,34]. Er wordt zelfs gedacht dat een laag melatonineniveau bij een zwangere vrouw een risicofactor is voor de ontwikkeling van ASS bij het kind [35]. ASS blijkt vervolgens samen te gaan met oxidatieve stress, cerebrale ontsteking, verstoorde darmflora en gastro-intestinale inflammatie [36–38]. Zoals bij werkingsmechanismen omschreven, heeft melatonine een positieve invloed op ontsteking en oxidatieve stress. Bovendien verbetert melatonine de slaap bij kinderen met ASS, door verkorte inslaaptijden, verlengde slaapduur en een verbeterd slaappatroon [39].

Depressieve stoornissen
Tijdens de actieve fase van diverse depressieve stoornissen blijkt het melatonineniveau verlaagd. Bij manisch-depressieve personen is het melatonineniveau in de manische fase aanzienlijk hoger dan in de depressieve fase. Mensen met een seizoensgebonden depressie hebben tevens een veranderde cyclus van melatoninesecretie. Bij mensen met een depressieve stoornis is het dag-nachtritme vaak verstoord. Melatonine kan dit herstellen en lijkt tevens stemmingsstoornissen te kunnen verminderen [40].

Glaucoom
Glaucoom is een multifactoriële neuropathie van de optische zenuw (nervus opticus), gekenmerkt door schade aan de uiteindes van de nervus opticus met onomkeerbaar gezichtsverlies als gevolg. Een verhoogde druk binnen in het oog is een grote risicofactor voor het ontwikkelen van glaucoom. Het toedienen van melatonine kan de druk in het oog verminderen. Klinische studies gebruiken hiervoor doseringen tussen de 1 en 10 mg [41].

Hart- en vaatziekten
In onderstaande sectie leest u wat de effecten zijn van melatoninesuppletie op allerhande cardiovasculaire aandoeningen en de bijhorende risicofactoren zoals een hoge bloeddruk (hypertensie), gestegen cholesterolwaardes of triglyceriden (dyslipidemie), hartfalen, coronaire arteriële aandoeningen en atherosclerose.

Bloeddruk
Melatonine werkt bloeddrukverlagend bij zowel hypertensieve als normotensieve personen. Het is aangetoond dat het toedienen van exogene melatonine leidt tot een daling in nocturnale systolische en diastolische bloeddruk [42]. Dit bloeddrukverlagend, vasodilaterend effect kan worden toegeschreven aan verschillende mechanismen. Zo bindt melatonine aan de receptor aan de bloedvatwand, beïnvloedt het de activiteit van het autonoom zenuwstelsel en beschermt het tegen oxidatieve schade aan de endotheelcellen van de bloedvaten.

Cholesterol
Een recente meta-analyse bevestigde dat melatonine een significant verlagend effect heeft op triglyceriden en op totaalcholesterol. Dit effect was het grootst bij langdurige suppletie met melatonine (minimaal 8 weken), bij hogere doseringen van melatonine (minimaal 8 mg per dag) en bij gestegen cholesterolwaardes bij aanvang [43].

Hartfalen
Melatonine verbetert de coronaire doorbloeding en de pompfunctie van het hart door het binden van melatonine op de MT₁- en MT₂-receptoren op cardiomyocyten, door het beschermen tegen vrije radicalen en door het beschermen tegen ischemie-reperfusieschade wat vaak voorkomt bij coronaire vaatvernauwing en atherosclerose [42].

Atherosclerose
Atherosclerotische plaques worden gevormd of kunnen groter worden door de volgende fysiopathologische stappen: vetdepositie, oxidatieve schade, inflammatie, endotheeldisfunctie, differentiatie van vasculair glad spierweefsel wat uiteindelijk leidt tot het vormen van een atherosclerotische plaque. Melatonine kan al deze stappen positief beïnvloeden alsook de bloeddruk verlagen waardoor ruptuur van een bloedvat kan worden vermeden [42]. Dieronderzoek heeft aangetoond dat toedienen van melatonine leidt tot een verminderde progressie van atherosclerose door het remmen van het NLRP1-inflammasoom, welke een belangrijke rol speelt bij de pathofysiologie van atherosclerose en het stimuleren van de autofagie [44,45].

Ischemie
Bij een hartinfarct worden veel vrije radicalen gevormd. Patiënten hebben na een infarct een lager melatonineniveau en verminderde nachtelijke stijging. Het lijkt erop dat in dit geval suppletie van melatonine nodig is om de vrije radicalen te neutraliseren en daarmee de schade te beperken. Uit dierlijke studies is gebleken dat melatonine het verlies van weefsel en neurofysiologische effecten bij een beroerte en hartaanval kan verminderen. Melatonine bezit het vermogen om cellulaire vernietiging als gevolg van een tijdelijke ischemie te beperken in de hersenen, het hart en andere weefsels [42].

Hoofdpijn
Melatonine kan hoofdpijn in theorie helpen voorkomen via de volgende mechanismen: ontstekingsremmende werking, de opruiming van vrije radicalen, remming van de activiteit van NOS, de vermindering van gevoeligheid voor pro-inflammatoire cytokine, remming van dopaminesecretie, membraanstabilisatie, het mogelijk maken van pijnstilling door GABA en endorfine en neurovasculaire regulatie.
Hoofdpijn behandelen met melatonine is veelbelovend, vooral bij spanningshoofdpijn, clusterhoofdpijn en migraine. In een recent onderzoek werd een significante daling waargenomen van spanningshoofdpijn na het innemen van 3 mg melatonine een half uur voor het slapengaan gedurende 30 dagen [46]. Melatonine wordt reeds enige tijd ingezet ter preventie van migraine, maar melatonine werd in een recent onderzoek ook acuut ingezet bij kinderen en adolescenten bij het optreden van migraine waarbij doseringen van 4 mg tot 8 mg werden gebruikt. Deze doseringen zorgden voor een significante daling van de hoofdpijn [47,48]. Er wordt ook gesuggereerd dat clusterhoofdpijn een gevolg is van een verstoring in het circadiaans ritme en dat melatoninesuppletie een gepaste preventieve behandeling is [49,50].

Fertiliteit
Melatonine heeft een sterke invloed op zowel de mannelijke als vrouwelijke fertiliteit. Zo is melatonine belangrijk voor folliculogenese, kwaliteit van oocyten, ovulatie, expressie van receptoren voor geslachtshormonen en hormoonproductie in de thecacel [51]. Melatonine beschermt daarnaast de vrouwelijke eicellen en mannelijk spermatozoa tegen oxidatieve stress. Daarnaast reguleert melatonine het circadiaans ritme van het vrouwelijke hormonale systeem. Recent onderzoek toonde aan dat melatoninesuppletie er zelfs voor kan zorgen dat er minder embryo’s van lage kwaliteit voortkomen uit een IVF procedure en dus meer kwalitatieve embryo’s [52,53]. Vervolgens bleek uit dieronderzoek dat suppletie met melatonine kan beschermen tegen schade aan de eierstokken en eventuele infertiliteit kan voorkomen als gevolg van een behandeling met het chemotherapeuticum Cisplatine, wat vaak wordt ingezet bij kanker [54]. Dieronderzoek toonde eveneens aan dat melatoninesuppletie de spermatozoa kan beschermen tegen bisphenol-geïnduceerde schade [10]. In vitro onderzoek toonde ook aan dat melatonine kan beschermen tegen asthenozoöspermie, wat een gedaalde motiliteit van het sperma betekent [55].

Polycysteus ovariumsyndroom (PCOS)
PCOS wordt gekenmerkt door hyperandrogenisme, obesitas, onregelmatige menstruatie en infertiliteit als gevolg van anovulatie. Er werd recentelijk geobserveerd dat het folliculair vocht van PCOS-patiënten minder melatonine bevat. Onderzoek wees uit dat het toedienen van melatonine kan leiden tot een verbeterde oöcyt- en embryokwaliteit bij PCOS-patiënten en dat melatonine de hormonale disbalans bij PCOS-patiënten kan verbeteren [56]. Melatonine verbetert namelijk de mitochondriale disfunctie van de granulosacel, iets wat vermoedelijk aan de basis ligt van het ontstaan van PCOS [12]. Een recente dubbelblinde placebogecontroleerde studie kon ook aantonen dat melatonine verschillende parameters bij PCOS-patiënten significant verbetert zoals de mentale gezondheid, insulineresistentie, totaalcholesterol, LDL-cholesterol en de genexpressie van PPAR-gamma en het LDL-receptorgen [57].

Pre-eclampsie
Pre-eclampsie is een zwangerschapscomplicatie die gekenmerkt wordt door een combinatie van te hoge bloeddruk en eiwitverlies via de urine. In het Nederlands wordt soms de term ‘zwangerschapsvergiftiging’ gebruikt. Tijdens een zwangerschap wordt melatonine lokaal geproduceerd in de placenta onder invloed van de enzymen SNAT en HIOMT. Dit is nodig voor de bescherming en een normale ontwikkeling van het ongeboren kind. Zowel deze lokale productie van melatonine als de hoeveelheid receptoren is aanzienlijk gedaald in het geval van pre-eclampsie. In vitro en in vivo dieronderzoek suggereert dat het toedienen van exogeen melatonine kan beschermen tegen pre-eclampsie [58]. Melatonine passeert tevens de placenta, waardoor ook de foetus beschermd wordt tegen oxidatieve stress. Doseringen van 1 tot maximaal 10 mg per dag zouden geen negatief effect op het voortplantingsstelsel hebben.

Coronavirus en COVID-19
Melatonine speelt een rol in het remmen van het NLRP3-inflammasoom. Het grijpt direct in op de Toll-like receptor 2 (TLR2), waarmee het NLRP3-inflammasoom wordt geactiveerd, en remt daardoor een overmatige immuunreactie [59]. Dit kan ernstigere luchtwegschade die kan ontstaan als gevolg van infectie met het nieuwe Coronavirus, voorkomen [60].
Een andere weg waarlangs melatonine een rol speelt bij het remmen van het SARS-CoV-2-virus, is via het remmen van de expressie van ACE2-receptoren op celmembranen van cellen. Melatonine is een remmer van calmoduline en remmers van calmoduline staan erom bekend dat ze ervoor zorgen dat ACE2 van de cel wordt afgescheiden [61].Minder ACE2 op de celmembraan betekent minder bindingsmogelijkheden voor SARS-CoV-2. Medicijnen zoals ibuprofen (een NSAID) kunnen juist tot gevolg hebben dat de expressie van ACE2 op celmembranen wordt verhoogd. Een optimale melatonineproductie lijkt dus bescherming te kunnen bieden tegen de ernstige gevolgen die besmetting met SARS-CoV-2 met zich mee kan brengen. Geng-Chin Wu et al. (2020) toonden zelfs aan dat het gebruik van een melatoninereceptor-agonist de schade veroorzaakt door de kunstmatige beademing tijdens COVID-19, kan verminderen of voorkomen [62].

In vergelijking met volwassenen produceren jonge kinderen veel meer melatonine: tot wel 10 keer meer. Melatonineproductie neemt af met leeftijd. Dit gegeven zou kunnen verklaren waarom bij ouderen het NLRP3 inflammasoom, en dus de immuunreactie tegen het Coronavirus, vele malen sterker is dan bij kinderen, met alle hevige gevolgen van dien [63].
Bovendien wordt er gesuggereerd dat melatoninesuppletie een efficiënte interventie zou zijn om de hersenen te beschermen tegen neurotropisme en schade door een infectie met SARS-CoV-2 [64].

Gastro-oesofageale reflux en maagzweren
Melatoninesuppletie, al dan niet in combinatie met L-tryptofaan, beschermt de maagmucosa tegen schade door stress, alcohol of ischemie. Maagzweren herstellen ook sneller bij melatoninesuppletie. Daarnaast beschermt melatonine mogelijk de slokdarm tegen schade als gevolg van reflux. Als laatste kan melatoninesuppletie preventief werken tegen het ontstaan van gastro-oesofageale reflux (GERD) [65].

Zwangerschap en Borstvoeding
Er is voorlopig onvoldoende bewijs van veiligheid bij zwangerschap en borstvoeding [66].

Dialysepatiënten
Voorzichtigheid is geboden bij dialysepatiënten vanwege het risico op verhoogde bijwerkingen als gevolg van een verminderd vermogen om melatonine uit te scheiden [66].

Verminderde leverfunctie
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met verminderde leverfucntie omdat zij mogelijks een verminderd vermogen hebben om melatonine te metaboliseren [66].

Auto-immuunaandoeningen
Voorzichtigheid is geboden voor patiënten met sommige auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis of post-orgaantransplantatie. Het is aangetoond dat melatonine de immuunfunctie stimuleert wat mogelijks kan leiden tot een verergering van de klachten [66].

Afhankelijk van de indicatie zullen doseringen van 0,1 tot 2,0 mg ’s avonds over het algemeen te volstaan, veilig te verhogen tot 5-10 mg indien het gewenste resultaat uitblijft.

Orale melatoninesuppletie heeft doorgaans een sterk veiligheidsprofiel. Doseringen tot 20 mg gedurende 12 weken blijken veilig te zijn [67,68]. Meer onderzoek over het gebruik over langere termijn, vooral bij kinderen, adolescenten, zwangeren en zogende moeder is nodig om de veiligheid te garanderen.

Er zijn geen belangrijke bijwerkingen op de korte en lange termijn. Zelden treden milde bijwerkingen op zoals duizeligheid, misselijkheid, hoofdpijn en slaperigheid. Deze bijwerkingen zijn vaak van korte duur en kunnen eenvoudig vermeden worden door de dosering en het moment van inname aan te passen. Zeer zelden worden er problemen gerapporteerd met bloedsuikerregulatie, bloeddruk en hartfrequentie [69].

Fluvoxamine, cimetidine, ciprofloxacine, erythromycine, en tricyclische antidepressiva zijn geneesmiddelen die CYP1A2 (een belangrijke katalysator van het melatoninemetabolisme) remmen en daarmee het serum melatonine verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij het gecombineerd gebruik van melatonine met deze medicijnen [70].

Anticoagulantia
Melatonine heeft een bloedverdunnend effect waardoor het risico op bloedingen toeneemt bij combinatie met bloedverdunnende medicijnen of anticoagulantia [70].

Anticonvulsiva
In theorie kan melatonine het effect van anticonvulsieve medicijnen verminderen [70].

Medicijnen tegen diabetes
Melatonine kan het risico op hypoglycemie verhogen indien het samen wordt ingenomen met bloedsuikerverlagende medicijnen [70].

Bloeddrukverlagende medicijnen
Het innemen van melatonine in combinatie met bloeddrukverlagende medicijnen kan het risico op hypotensie vergroten [70].

Caffeïne
Het innemen van melatonine in combinatie met caffeïne vergroot het effect van de melatoninesuppletie en verhoogt de melatonineconcentratie [70].

Kalmerende middelen
Het innemen van melatonine kan de werking van kalmerende middelen zoals benzodiazepines of alcohol, versterken [70].

Anticontraceptiva
Het innemen van melatonine in combinatie met de anticonceptiepil kan het effect alsook de bijwerkingen van melatonine versterken [70].

Fluvoxamine (Luvox)
Het innemen van melatonine in combinatie met Fluvoxamine zorgt voor een twintigvoudige verhoging van de biologische beschikbaarheid van de melatoninesuppletie waardoor de concentratie en effect van melatonine sterk stijgt [70].

Immunosuppressieve medicijnen
Melatonine kan de activiteit van het immuunsysteem versterken het effect van immunosuppressieve medicijnen kan afnemen [70].

Methamfetamines
Het innemen van melatonine in combinatie met methamfetamines kan de bijwerkingen van methamfetamines versterken [70].

Vitex agnus-castus

De endogene secretie van melatonine wordt verhoogd door monnikspeper (Vitex agnus-castus) en kan het effect van suppletie versterken [71].

Magnesium

Zowel melatonine als magnesium hebben een positieve invloed op slaap en worden daarom vaak samen ingezet [72].

Zink

Melatonine en zink blijken een synergetische werking te hebben bij de behandeling van het chronisch vermoeidheidssydroom (CVS) [73].

GABA of planten rijk aan GABA

GABA of planten die rijk zijn aan GABA kunnen samen met melatonine worden ingezet ter bevordering van de slaap of vermindering van onrust. Griffonia simplicifolia, Valeriana officinalis, Passiflora incarnata en Withania somnifera (ashwaganhda) zijn voorbeelden van GABA-rijke planten.

1.            Ivanov DO, Evsyukova II, Mironova ES, Polyakova VO, Kvetnoy IM, Nasyrov RA. Maternal Melatonin Deficiency Leads to Endocrine Pathologies in Children in Early Ontogenesis. Int J Mol Sci [Internet]. 2021 Feb 19 [cited 2021 Mar 9];22(4). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7922827/

2.            Slominski RM, Reiter RJ, Schlabritz-Loutsevitch N, Ostrom RS, Slominski AT. Melatonin membrane receptors in peripheral tissues: distribution and functions. Mol Cell Endocrinol. 2012 Apr 4;351(2):152–66.

3.            Dubocovich ML. Melatonin receptors: role on sleep and circadian rhythm regulation. Sleep Med. 2007 Dec;8 Suppl 3:34–42.

4.            Peliciari-Garcia RA, Zanquetta MM, Andrade-Silva J, Gomes DA, Barreto-Chaves ML, Cipolla-Neto J. Expression of circadian clock and melatonin receptors within cultured rat cardiomyocytes. Chronobiol Int. 2011 Feb;28(1):21–30.

5.            Shimba S, Ishii N, Ohta Y, Ohno T, Watabe Y, Hayashi M, et al. Brain and muscle Arnt-like protein-1 (BMAL1), a component of the molecular clock, regulates adipogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Aug 23;102(34):12071–6.

6.            Alonso-Vale MIC, Andreotti S, Mukai PY, Borges-Silva C das N, Peres SB, Cipolla-Neto J, et al. Melatonin and the circadian entrainment of metabolic and hormonal activities in primary isolated adipocytes. J Pineal Res. 2008 Nov;45(4):422–9.

7.            Naguib M, Gottumukkala V, Goldstein PA. Melatonin and anesthesia: a clinical perspective. Journal of Pineal Research. 2007;42(1):12–21.

8.            Cheng X-P, Sun H, Ye Z-Y, Zhou J-N. Melatonin Modulates the GABAergic Response in Cultured Rat Hippocampal Neurons. Journal of Pharmacological Sciences. 2012;119(2):177–85.

9.            Reiter RJ, Mayo JC, Tan D-X, Sainz RM, Alatorre-Jimenez M, Qin L. Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers. Journal of Pineal Research. 2016;61(3):253–78.

10.         Kumar J, Verma R, Haldar C. Melatonin ameliorates Bisphenol S induced testicular damages by modulating Nrf-2/HO-1 and SIRT-1/FOXO-1 expressions. Environ Toxicol. 2021 Mar;36(3):396–407.

11.         Xu H, Mu X, Ding Y, Tan Q, Liu X, He J, et al. Melatonin alleviates benzo(a)pyrene-induced ovarian corpus luteum dysfunction by suppressing excessive oxidative stress and apoptosis. Ecotoxicol Environ Saf. 2021 Jan 1;207:111561.

12.         Yi S, Zheng B, Zhu Y, Cai Y, Sun H, Zhou J. Melatonin ameliorates excessive PINK1/Parkin-mediated mitophagy by enhancing SIRT1 expression in granulosa cells of PCOS. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020 Jul 1;319(1):E91–101.

13.         Reiter RJ, Tamura H, Tan DX, Xu X-Y. Melatonin and the circadian system: contributions to successful female reproduction. Fertil Steril. 2014 Aug;102(2):321–8.

14.         Tarocco A, Caroccia N, Morciano G, Wieckowski MR, Ancora G, Garani G, et al. Melatonin as a master regulator of cell death and inflammation: molecular mechanisms and clinical implications for newborn care. Cell Death & Disease. 2019 Apr 8;10(4):1–12.

15.         Meng X, Li Y, Li S, Zhou Y, Gan R-Y, Xu D-P, et al. Dietary Sources and Bioactivities of Melatonin. Nutrients. 2017 Apr;9(4):367.

16.         Tan D-X, Manchester LC, Esteban-Zubero E, Zhou Z, Reiter RJ. Melatonin as a Potent and Inducible Endogenous Antioxidant: Synthesis and Metabolism. Molecules. 2015 Oct;20(10):18886–906.

17.         Harpsøe NG, Andersen LPH, Gögenur I, Rosenberg J. Clinical pharmacokinetics of melatonin: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Aug 1;71(8):901–9.

18.         Andersen LPH, Werner MU, Rosenkilde MM, Harpsøe NG, Fuglsang H, Rosenberg J, et al. Pharmacokinetics of oral and intravenous melatonin in healthy volunteers. BMC Pharmacol Toxicol [Internet]. 2016 Feb 19 [cited 2021 Mar 10];17. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4759723/

19.         Pineal Calcification, Melatonin Production, Aging, Associated Health Consequences and Rejuvenation of the Pineal Gland [Internet]. [cited 2021 Mar 10]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6017004/

20.         Murphy PJ, Myers BL, Badia P. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs alter body temperature and suppress melatonin in humans. Physiol Behav. 1996 Jan;59(1):133–9.

21.         Stoschitzky K, Sakotnik A, Lercher P, Zweiker R, Maier R, Liebmann P, et al. Influence of beta-blockers on melatonin release. Eur J Clin Pharmacol. 1999 Apr;55(2):111–5.

22.         Ferracioli-Oda E, Qawasmi A, Bloch MH. Meta-Analysis: Melatonin for the Treatment of Primary Sleep Disorders. PLOS ONE. 2013 May 17;8(5):e63773.

23.         van Geijlswijk IM, Korzilius HPLM, Smits MG. The Use of Exogenous Melatonin in Delayed Sleep Phase Disorder: A Meta-analysis. Sleep. 2010 Dec 1;33(12):1605–14.

24.         Maras A, Schroder CM, Malow BA, Findling RL, Breddy J, Nir T, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Pediatric Prolonged-Release Melatonin for Insomnia in Children with Autism Spectrum Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2018 Dec;28(10):699–710.

25.         Nunes DM, Mota RMS, Machado MO, Pereira EDB, Bruin VMS de, Bruin PFC de. Effect of melatonin administration on subjective sleep quality in chronic obstructive pulmonary disease. Braz J Med Biol Res. 2008 Oct;41(10):926–31.

26.         Campos FL, da Silva-Júnior FP, de Bruin VMS, de Bruin PFC. Melatonin improves sleep in asthma: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Nov 1;170(9):947–51.

27.         Jain SV, Horn PS, Simakajornboon N, Beebe DW, Holland K, Byars AW, et al. Melatonin improves sleep in children with epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study. Sleep Med. 2015 May;16(5):637–44.

28.         Herxheimer A, Petrie KJ. Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520.

29.         Riemersma-van der Lek RF, Swaab DF, Twisk J, Hol EM, Hoogendijk WJG, Van Someren EJW. Effect of bright light and melatonin on cognitive and noncognitive function in elderly residents of group care facilities: a randomized controlled trial. JAMA. 2008 Jun 11;299(22):2642–55.

30.         Onaolapo OJ, Onaolapo AY, Olowe OA, Udoh MO, Udoh DO, Nathaniel IT. Melatonin and Melatonergic Influence on Neuronal Transcription Factors: Implications for the Development of Novel Therapies for Neurodegenerative Disorders. Curr Neuropharmacol. 2020 Jul;18(7):563–77.

31.         Anderson G, Maes M. Local Melatonin Regulates Inflammation Resolution: A Common Factor in Neurodegenerative, Psychiatric and Systemic Inflammatory Disorders. CNS & Neurological Disorders - Drug Targets- CNS & Neurological Disorders). 2014 Jun 1;13(5):817–27.

32.         Taleb H, Alghamdi B. Neuroprotective Effects of Melatonin during Demyelination and Remyelination Stages in a Mouse Model of Multiple Sclerosis. Journal of Molecular Neuroscience. 2020 Mar 1;70.

33.         Melke J, Goubran Botros H, Chaste P, Betancur C, Nygren G, Anckarsäter H, et al. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. Molecular Psychiatry. 2008 Jan;13(1):90–8.

34.         Rossignol DA, Frye RE. Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Developmental Medicine & Child Neurology. 2011;53(9):783–92.

35.         Braam W, Ehrhart F, Maas APHM, Smits MG, Curfs L. Low maternal melatonin level increases autism spectrum disorder risk in children. Research in Developmental Disabilities. 2018 Nov 1;82:79–89.

36.         Srikantha P, Mohajeri MH. The Possible Role of the Microbiota-Gut-Brain-Axis in Autism Spectrum Disorder. Int J Mol Sci [Internet]. 2019 Apr 29 [cited 2021 Mar 12];20(9). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6539237/

37.         Frustaci A, Neri M, Cesario A, Adams JB, Domenici E, Dalla Bernardina B, et al. Oxidative stress-related biomarkers in autism: Systematic review and meta-analyses. Free Radical Biology and Medicine. 2012 May;52(10):2128–41.

38.         El-Ansary A, Al-Ayadhi L. Neuroinflammation in autism spectrum disorders. J Neuroinflammation. 2012 Dec 11;9(1):265.

39.         A. Rossignol D, E. Frye R. Melatonin in Autism Spectrum Disorders. Current Clinical Pharmacology. 2014 Nov 1;9(4):326–34.

40.         A. Quera Salva M, Hartley S, Barbot F, C. Alvarez J, Lofaso F, Guilleminault C. Circadian Rhythms, Melatonin and Depression. CPD. 2011 May 1;17(15):1459–70.

41.         Martínez-Águila A, Martín-Gil A, Carpena-Torres C, Pastrana C, Carracedo G. Influence of Circadian Rhythm in the Eye: Significance of Melatonin in Glaucoma. Biomolecules. 2021 Feb 24;11(3).

42.         Ozkalayci F, Kocabas U, Altun BU, Pandi-Perumal S, Altun A. Relationship Between Melatonin and Cardiovascular Disease. Cureus. 2021 Jan 27;13(1):e12935.

43.         Mohammadi-Sartang M, Ghorbani M, Mazloom Z. Effects of melatonin supplementation on blood lipid concentrations: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr. 2018 Dec;37(6 Pt A):1943–54.

44.         Ma S, Chen J, Feng J, Zhang R, Fan M, Han D, et al. Melatonin Ameliorates the Progression of Atherosclerosis via Mitophagy Activation and NLRP3 Inflammasome Inhibition. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:9286458.

45.         Hoseini Z, Sepahvand F, Rashidi B, Sahebkar A, Masoudifar A, Mirzaei H. NLRP3 inflammasome: Its regulation and involvement in atherosclerosis. J Cell Physiol. 2018 Mar;233(3):2116–32.

46.         Danilov AB, Danilov AB, Kurushina OV, Shestel EA, Zhivolupov SA, Latysheva NV. Safety and Efficacy of Melatonin in Chronic Tension-Type Headache: A Post-Marketing Real-World Surveillance Program. Pain Ther. 2020 Dec;9(2):741–50.

47.         Gelfand AA, Ross AC, Irwin SL, Greene KA, Qubty WF, Allen IE. Melatonin for Acute Treatment of Migraine in Children and Adolescents: A Pilot Randomized Trial. Headache. 2020 Sep;60(8):1712–21.

48.         Liampas I, Siokas V, Brotis A, Vikelis M, Dardiotis E. Endogenous Melatonin Levels and Therapeutic Use of Exogenous Melatonin in Migraine: Systematic Review and Meta-Analysis. Headache. 2020 Jul;60(7):1273–99.

49.         Burish MJ, Chen Z, Yoo S-H. Cluster Headache Is in Part a Disorder of the Circadian System. JAMA Neurol. 2018 Jul 1;75(7):783–4.

50.         Liampas I, Siokas V, Brotis A, Aloizou A-M, Mentis A-FA, Vikelis M, et al. Meta-analysis of melatonin levels in cluster headache-Review of clinical implications. Acta Neurol Scand. 2020 Oct;142(4):356–67.

51.         Rai S, Ghosh H. Modulation of human ovarian function by melatonin. Front Biosci (Elite Ed). 2021 Jan 1;13:140–57.

52.         Hosseini FS, Shamsipour M, Yazdekhasti H, Akbari-Asbagh F, Shahraki Z, Aghaee-Bakhtiari SH. The effect of oral melatonin supplementation on MT-ATP6 gene expression and IVF outcomes in Iranian infertile couples: a nonrandomized controlled trial. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2021 Mar 8;

53.         Hu K-L, Ye X, Wang S, Zhang D. Melatonin Application in Assisted Reproductive Technology: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:160.

54.         Huang J, Shan W, Li N, Zhou B, Guo E, Xia M, et al. Melatonin provides protection against cisplatin-induced ovarian damage and loss of fertility in mice. Reprod Biomed Online. 2021 Mar;42(3):505–19.

55.         Malmir M, Naderi Noreini S, Ghafarizadeh A, Faraji T, Asali Z. Ameliorative effect of melatonin on apoptosis, DNA fragmentation, membrane integrity and lipid peroxidation of spermatozoa in the idiopathic asthenoteratospermic men: In vitro. Andrologia. 2021 Mar;53(2):e13944.

56.         Mojaverrostami S, Asghari N, Khamisabadi M, Heidari Khoei H. The role of melatonin in polycystic ovary syndrome: A review. Int J Reprod Biomed. 2019 Dec 30;17(12):865–82.

57.         Shabani A, Foroozanfard F, Kavossian E, Aghadavod E, Ostadmohammadi V, Reiter RJ, et al. Effects of melatonin administration on mental health parameters, metabolic and genetic profiles in women with polycystic ovary syndrome: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Disord. 2019 May 1;250:51–6.

58.         de Almeida Chuffa LG, Lupi LA, Cucielo MS, Silveira HS, Reiter RJ, Seiva FRF. Melatonin Promotes Uterine and Placental Health: Potential Molecular Mechanisms. Int J Mol Sci [Internet]. 2019 Dec 31 [cited 2021 Mar 11];21(1). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6982088/

59.         Zhang Y, Li X, Grailer JJ, Wang N, Wang M, Yao J, et al. Melatonin alleviates acute lung injury through inhibiting the NLRP3 inflammasome. J Pineal Res. 2016 May;60(4):405–14.

60.         Zhang R, Wang X, Ni L, Di X, Ma B, Niu S, et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sciences. 2020 Jun;250:117583.

61.         Feitosa EL, Júnior FTDSS, Nery Neto JADO, Matos LFL, Moura MHDS, Rosales TO, et al. COVID-19: Rational discovery of the therapeutic potential of Melatonin as a SARS-CoV-2 main Protease Inhibitor. Int J Med Sci. 2020;17(14):2133–46.

62.         Wu G-C, Peng C-K, Liao W-I, Pao H-P, Huang K-L, Chu S-J. Melatonin receptor agonist protects against acute lung injury induced by ventilator through up-regulation of IL-10 production. Respir Res. 2020 Mar 6;21(1):65.

63.         Loh D. Covid-19, pneumonia & inflammasomes – The melatonin connection [Internet]. EvolutaMente.it. 2020 [cited 2020 Mar 17]. Available from: https://www.evolutamente.it/covid-19-pneumonia-inflammasomes-the-melatonin-connection/

64.         Romero A, Ramos E, López-Muñoz F, Gil-Martín E, Escames G, Reiter RJ. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Its Neuroinvasive Capacity: Is It Time for Melatonin? Cell Mol Neurobiol [Internet]. 2020 Aug 9 [cited 2021 Mar 15]; Available from: http://link.springer.com/10.1007/s10571-020-00938-8

65.         Brzozowska I, Strzalka M, Drozdowicz D, Konturek SJ, Brzozowski T. Mechanisms of esophageal protection, gastroprotection and ulcer healing by melatonin. implications for the therapeutic use of melatonin in gastroesophageal reflux disease (GERD) and peptic ulcer disease. Curr Pharm Des. 2014;20(30):4807–15.

66.         Savage RA, Zafar N, Yohannan S, Miller J-MM. Melatonin. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 [cited 2021 Mar 12]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534823/

67.         Andersen LPH, Gögenur I, Rosenberg J, Reiter RJ. The Safety of Melatonin in Humans. Clin Drug Investig. 2016 Mar;36(3):169–75.

68.         Foley HM, Steel AE. Adverse events associated with oral administration of melatonin: A critical systematic review of clinical evidence. Complement Ther Med. 2019 Feb;42:65–81.

69.         Besag FMC, Vasey MJ, Lao KSJ, Wong ICK. Adverse Events Associated with Melatonin for the Treatment of Primary or Secondary Sleep Disorders: A Systematic Review. CNS Drugs. 2019 Dec;33(12):1167–86.

70.         Welcome to the Natural Medicines Research Collaboration [Internet]. [cited 2021 Mar 12]. Available from: https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/?_ga=2.57170858.1095601004.1605772504-160563818.1588766917#

71.         Dericks-Tan JSE, Schwinn P, Hildt C. Dose-dependent stimulation of melatonin secretion after administration of Agnus castus. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003 Feb;111(1):44–6.

72.         Rondanelli M, Opizzi A, Monteferrario F, Antoniello N, Manni R, Klersy C. The effect of melatonin, magnesium, and zinc on primary insomnia in long-term care facility residents in Italy: a double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Am Geriatr Soc. 2011 Jan;59(1):82–90.

73.         Castro-Marrero J, Zaragozá M-C, López-Vílchez I, Galmés JL, Domingo JC, Maurel S, et al. Effect of Melatonin Plus Zinc Supplementation on Fatigue Perception in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. 2021 Mar 8 [cited 2021 Mar 11]; Available from: https://www.preprints.org/manuscript/202103.0234/v1